梁丹丹 曾彩虹

病例摘要

病史 患者男性，61歲，因“發(fā)現(xiàn)血清肌酐(SCr)升高1年”于2018-08-20入院。

患者2017年9月行白內(nèi)障手術(shù)查 SCr 113.15 μmol/L，尿蛋白及隱血陰性，未予重視，后多次復(fù)查SCr均在臨界范圍。2018年8月9日因持續(xù)咳嗽、咳少量白痰，當(dāng)?shù)卦\斷“肺部感染”，予頭孢美唑鈉靜脈滴注治療1周左右，輸液過程中無皮疹，尿色加深等不適，復(fù)查尿蛋白+++，隱血陰性，血清白蛋白34.5 g/L，SCr 259.01 mmol/L。為進(jìn)一步明確診斷收我院。病程中患者有夜尿增多，3～4次/晚，無水腫、少尿、肉眼血尿，無尿頻、尿急、尿痛;無不規(guī)則發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、皮膚瘙癢等不適。病后精神食欲可，大便正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史 1978年患白癜風(fēng)，未正規(guī)治療;1998年發(fā)現(xiàn)血壓為130/90 mmHg，予奧美沙坦、美托洛爾等治療，血壓控制于130/80 mmHg左右;1999年、2006年兩次因“急性心肌梗塞”行冠脈支架植入術(shù)，自行停阿司匹林5年。個(gè)人史及家族史無特殊。

體格檢查 體溫36.8℃，脈搏85次/min，呼吸18次/min，血壓150/78 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)24.02 kg/m2;神清，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音;雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音;腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，移動(dòng)性濁音陰性;雙下肢無水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 尿蛋白定量1.10 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞和白細(xì)胞正常;RBP 18.4 mg/L(正常值＜0.5 mg/L)，NAG 222.9 ng/ml，尿 C3、α2-MG、Lyso 正常。禁飲13h尿滲量597 mOsm/(kg·H2O)。

血常規(guī) 血紅蛋白(Hb)128 g/L，RBC 4.23×1012/L，WBC 8×109/L，血小板(PLT)218×109/L，血嗜酸性粒細(xì)胞 0.21×109/L，血嗜酸性粒細(xì)胞比例2.63%。

血生化 白蛋白42.1 g/L，球蛋白27.3 g/L，尿素氮 31 mmol/L，SCr 323.54 mmol/L，尿酸 397 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶6 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶13 U/L，總膽固醇 3.34 mmol/L，三酰甘油 1.09 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.72 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.55 mmol/L，乳酸脫氫酶142 U/L，電解質(zhì)正常?？崭寡?.14 mmol/L。糖化血紅蛋白5.7%。

免疫學(xué) ANA、A-dsDNA均陰性。IgG 13 g/L，IgA 2.85 g/L，IgM 0.458 g/L，IgE 436 IU/ml，ASO、類風(fēng)濕因子正常，補(bǔ)體C3 1.22 gL，C4 0.401 g/L。血游離輕鏈 κ 33.9 mg/L，λ 40.3 mg/L，κ/λ 比值 0.84。

其他 乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗體、免疫缺陷病毒抗體初篩、梅毒快速血清反應(yīng)素均陰性。

影像學(xué)檢查 雙腎B超:左 95 mm×42 mm×47 mm，右102 mm×40 mm×51 mm，雙腎輪廓規(guī)則，包膜連續(xù)完整。雙腎內(nèi)未見腎盂腎盞擴(kuò)張。頸部血管超聲示雙側(cè)頸動(dòng)脈硬化伴硬斑形成。超聲心動(dòng)圖大致正常;未見室壁、室間隔厚度增加，LVEF:70%。心電圖、胸片、甲狀腺超聲、腹部超聲未見明顯異常。

眼科檢查 眼科檢查示雙眼動(dòng)靜脈比例2∶3，未見虹膜睫狀體、眼底病變。

腎活檢病理

光鏡 皮質(zhì)腎組織3條。腎小管間質(zhì)病變重，表現(xiàn)為慢性病變伴急性損傷，灶性腎小管萎縮、基膜增厚，小灶性腎小管上皮細(xì)胞扁平、刷狀緣脫落，管腔內(nèi)偶見嗜堿性物;間質(zhì)纖維化+，較多單個(gè)核細(xì)胞多灶性浸潤(圖1A)，未見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，鄰近見腎小管炎(圖1B)。54個(gè)腎小球中6個(gè)球性廢棄。余腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，毛細(xì)血管袢略皺縮，囊壁節(jié)段增厚。小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，動(dòng)脈管壁增厚、管腔變窄，多處小葉間動(dòng)脈及1個(gè)腎小球球門部內(nèi)見梭形空隙(圖1C，D)。

免疫熒光 腎小球15個(gè)，冰凍切片熒光染色I(xiàn)gG、IgA、IgM、C3、C1q、κ 輕鏈及 λ 輕鏈均陰性。

電鏡 電鏡下觀察1個(gè)腎小球。腎小球系膜區(qū)未見明顯增寬，系膜區(qū)未見電子致密物分布。腎小球毛細(xì)血管袢開放好，基膜厚330～510 nm。腎小球毛細(xì)血管袢基膜上皮側(cè)、內(nèi)皮下均未見電子致密物分布。腎小球足細(xì)胞足突偶見節(jié)段融合，胞質(zhì)內(nèi)見吞噬性溶酶體。小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，間質(zhì)小灶性單個(gè)核細(xì)胞浸潤。

小結(jié):急性間質(zhì)性腎炎伴膽固醇結(jié)晶栓塞性腎病。

圖1 A:腎小球毛細(xì)血管袢皺縮、開放欠佳，球囊壁增厚分層，腎小管管腔內(nèi)散在蛋白管型，間質(zhì)數(shù)處炎細(xì)胞灶性浸潤，以單個(gè)核細(xì)胞為主(HE，×200);B:散在腎小管萎縮、基膜增厚，未萎縮腎小管見多處小管炎( )(PAS，×400);C:小葉間動(dòng)脈內(nèi)見狹長、兩頭尖、腰部凸的梭形空隙( )，同時(shí)周圍細(xì)胞增生致內(nèi)膜增厚、管腔閉鎖(Masson三色，×400);D:腎小球球門部見兩個(gè)梭形空隙( )，周圍細(xì)胞增生(PASM-Masson，×200)

討 論

患者中年男性，高血壓病史20年，曾兩次發(fā)作急性心肌梗塞并行冠脈支架植入術(shù)。發(fā)現(xiàn)SCr升高1年，在肺部感染、靜脈滴注抗生素治療后SCr顯著升高，腎活檢病理光鏡提示腎小管間質(zhì)慢性病變基礎(chǔ)上合并急性間質(zhì)性腎炎，同時(shí)多處間質(zhì)動(dòng)脈及一處腎小球球門部見梭形空隙，免疫熒光全陰性，電鏡下腎小球病變輕，間質(zhì)小灶性炎細(xì)胞浸潤。

該患者急性間質(zhì)性腎炎診斷明確，腎臟病理見灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，間質(zhì)非萎縮區(qū)域出現(xiàn)多灶性炎細(xì)胞浸潤，伴較多淋巴細(xì)胞性腎小管炎。急性間質(zhì)性腎炎的病因包括自身免疫、感染、藥物、腫瘤等等。該患者經(jīng)臨床排查，自身抗體均陰性，補(bǔ)體正常，無腫瘤相關(guān)的臨床及影像學(xué)證據(jù)，而此次發(fā)病的誘因在于因肺部感染后給予頭孢類抗生素治療，腎臟病理提示腎間質(zhì)大量炎細(xì)胞浸潤，且以單個(gè)核細(xì)胞為主，雖未見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，仍考慮藥物相關(guān)間質(zhì)性腎炎可能性最大。此外，患者在此次急性發(fā)病前SCr長期處于臨界水平，即存在慢性腎臟病，腎臟病理見除急性病變外，尚見灶性腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化，提示該患者尚有慢性腎小管間質(zhì)病變基礎(chǔ)。

進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，該患者除間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤外，多處間質(zhì)血管及腎小球內(nèi)尚見梭形空隙，該形態(tài)學(xué)改變指向膽固醇結(jié)晶栓塞性腎病。膽固醇結(jié)晶栓塞性疾病是由于主動(dòng)脈或其他大動(dòng)脈壁上粥樣硬化斑自發(fā)破裂、或一些醫(yī)療操作、抗凝或溶栓治療，導(dǎo)致膽固醇結(jié)晶釋放入血，進(jìn)而栓塞小動(dòng)脈導(dǎo)致的一類系統(tǒng)性疾病。由于該病無特征性臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，同時(shí)各流行病學(xué)研究取樣存在差異，其總體發(fā)病率有所低估［1］。膽固醇結(jié)晶栓塞性疾病多數(shù)由醫(yī)源性因素所致(約占71.6%)，其中冠狀動(dòng)脈造影是最主要的致病因素［2］。該病的平均發(fā)病年齡是68.9歲，主要的危險(xiǎn)因素包括男性、年齡＞50歲，以及存在動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素［2］。該類疾病可累及全身多個(gè)臟器，包括腎臟、皮膚、消化道系統(tǒng)，以及神經(jīng)系統(tǒng)，故而臨床表現(xiàn)多樣。膽固醇結(jié)晶栓塞性腎病根據(jù)病程的長短分為三大類:(1)急性腎損傷，約占20%～30%，多出現(xiàn)在誘發(fā)因素后1周以內(nèi)，28%～61%膽固醇結(jié)晶栓塞性腎病患者在急性期需行腎臟替代治療;(2)亞急性腎損傷，即在誘發(fā)因素后數(shù)周出現(xiàn)，也最多見;(3)緩慢持續(xù)進(jìn)展的腎功能損害，這類患者多由于粥樣斑塊的自發(fā)性脫落，最易漏診［3－6］。同時(shí)，臨床上不少患者是在于造影檢查和介入治療后出現(xiàn)急性腎損傷，常常與造影劑腎病無法鑒別，易造成誤診［7］。有文獻(xiàn)估計(jì)膽固醇結(jié)晶栓塞性腎病約占急性腎損傷病因的5%～10%［8］。實(shí)驗(yàn)室檢查可見少量蛋白尿及鏡下血尿，部分病例可出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞尿、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，低補(bǔ)體血癥，以及反映全身性炎癥的指標(biāo)異常，如C反應(yīng)蛋白升高、血沉增快、白細(xì)胞升高，甚至貧血、血小板下降等［9］。組織病理學(xué)檢查是確診該病的金標(biāo)準(zhǔn)［10］。

膽固醇結(jié)晶栓塞性腎病主要累及直徑150～200 μm的腎小動(dòng)脈，包括弓狀動(dòng)脈、小葉間動(dòng)脈及腎小球毛細(xì)血管袢，通常分布不均，病理表現(xiàn)為動(dòng)脈內(nèi)狹長、兩頭尖、腰部凸的梭形空隙，這是由于經(jīng)組織處理后膽固醇結(jié)晶會溶解，僅僅遺留空隙［11］。如果是經(jīng)液氮速凍制成的冰凍切片，在偏振光下可見呈雙折光的膽固醇結(jié)晶［12］。該病急性期可伴中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，后期主要為單核細(xì)胞浸潤，可出現(xiàn)多核巨細(xì)胞［13］。隨后，膽固醇結(jié)晶造成動(dòng)脈內(nèi)膜增生、動(dòng)脈周圍纖維化，最終導(dǎo)致動(dòng)脈閉鎖，部分動(dòng)脈可出現(xiàn)再通。其他伴隨病理改變還包括:急性期可見腎臟缺血性損傷，即腎小管急性損傷、腎小球毛細(xì)血管袢缺血皺縮，甚至缺血性梗死;慢性期可見腎小管間質(zhì)慢性病變(腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化)、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤、腎小球球性硬化或節(jié)段硬化。部分病例可表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化［14］，這些病例多為伴高血壓的老年患者，部分可合并良性腎小動(dòng)脈硬化。

關(guān)于膽固醇結(jié)晶栓塞性疾病的治療尚無共識，除對癥支持治療外，目前治療的藥物包括抗血小板藥物、他汀類、激素等。其中使用激素的目的是減少炎癥反應(yīng)，但其療效尚不明確，目前在該類患者中是否應(yīng)該使用激素仍存在很大爭議。膽固醇結(jié)晶栓塞性疾病會造成臟器的不可逆損害，總體預(yù)后欠佳。而對于膽固醇結(jié)晶栓塞性腎病，24%會進(jìn)展至終末期腎病［4］。

該患者既往有長期高血壓病史，曾兩次行冠脈支架植入術(shù)，此次頸部血管超聲亦見雙側(cè)頸動(dòng)脈硬化伴硬斑形成，提示存在動(dòng)脈粥樣硬化的背景;既往無明確的急性腎損傷病史，而表現(xiàn)為偶然發(fā)現(xiàn)的慢性腎功能不全，無皮膚等其他系統(tǒng)損害的典型臨床癥狀;腎臟病理見血管病變以慢性纖維化為主，未見中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤等急性期改變，因此傾向于考慮動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落后導(dǎo)致的慢性腎功能損害，而斑塊為自發(fā)脫落抑或醫(yī)源性操作所致難以明確。此次發(fā)病表現(xiàn)為慢性腎功能不全的基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性加重，腎臟B超示雙腎體積不小，予強(qiáng)的松30mg/d聯(lián)合降脂藥治療3個(gè)月后復(fù)查血肌酐已降至1.23 mg/dl，腎功能明顯改善;腎病病理示急性間質(zhì)性腎炎，雖然膽固醇結(jié)晶栓塞性腎病亦可伴隨間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，但往往見于急性期炎癥反應(yīng)或慢性期間質(zhì)纖維化區(qū)域炎細(xì)胞浸潤，因此該例患者最終考慮為膽固醇結(jié)晶栓塞性腎病的基礎(chǔ)上合并藥物相關(guān)的急性間質(zhì)性腎炎，且急性間質(zhì)性腎炎此次發(fā)病過程中占主要地位。

小結(jié):本文報(bào)道1例罕見的急性間質(zhì)性腎炎合并膽固醇結(jié)晶栓塞性腎病。由于膽固醇結(jié)晶栓塞性疾病臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性，其發(fā)病率在臨床多被低估，其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)檢查。腎科醫(yī)師在急性腎功能不全病例的臨床鑒別診斷中需考慮此病。