龍文林 郭輝 盛杰 宋如晦 徐瑤

（武漢科技大學(xué)生命科學(xué)與健康學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)研究院，武漢 430081）

早在20世紀(jì)70年代，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)了N6-甲基腺苷（m6A）修飾，m6A是能夠發(fā)生在mRNA、長鏈非編碼RNA（lncRNA）等RNA腺嘌呤（A）上的甲基化修飾［1]。在目前已知的171種RNA轉(zhuǎn)錄后修飾中［2]，m6A是大多數(shù)真核生物mRNA和lncRNA中最豐富的修飾之一，占哺乳動物RNA中腺苷酸的0.1%-0.4%和核糖核苷酸總甲基化的50%［3-4]。除了在植物和脊椎動物中存在著廣泛的m6A修飾外，在單細(xì)胞生物如細(xì)菌、酵母等RNA中也發(fā)現(xiàn)了這種修飾［3，5-8]。m6A修飾主要發(fā)生在RRACH（R = G或A，H = A，C或U）共有序列中［9-11]，通過高通量測序發(fā)現(xiàn)，m6A并不是隨意分布，而是在終止密碼子、3'非翻譯區(qū)（3'UTR）、和內(nèi)部長外顯子聚集［12-14]，并且在前體mRNA中發(fā)現(xiàn)的更多［15-16]。類似于DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳修飾，m6A甲基化參與眾多細(xì)胞活動中重要功能基因復(fù)雜而精細(xì)的生物學(xué)調(diào)控，越來越多的研究表明，m6A修飾參與了人類復(fù)雜疾病的發(fā)生過程，尤其在癌癥的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。本文綜述了m6A甲基化修飾的機制及其生理學(xué)意義，重點總結(jié)了其在不同腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，旨在為癌癥的早期診斷、治療和預(yù)后提供新的研究策略。

1 m6AmRNA甲基化的調(diào)節(jié)機制及其生理學(xué)意義

通過對m6A相關(guān)蛋白的研究發(fā)現(xiàn)，m6A甲基化是一個動態(tài)可逆的過程［17]，它由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體（Writers）、脫甲基酶（Erasers）和功能管理者（Readers）組成（圖1）。Writers是將甲基化修飾“寫入”RNA，即介導(dǎo)RNA的甲基化修飾過程。根據(jù)目前文獻(xiàn)報道，至少有以下7個成分組成了該復(fù)合體，METTL3/METTL14/WTAP/RBM15/KIAA1429/HAKAI/ ZC3H13。其中，最常見的分子是METTL3和METTL14，兩者可在體外和體內(nèi)催化mRNA（和其他細(xì)胞核RNA）的m6A甲基化［18-19]。WTAP是這種甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體中的另一個關(guān)鍵組分［20]。METTL3充當(dāng)催化核心，將甲基從S-腺苷甲硫氨酸（SAM）轉(zhuǎn)移至受體腺嘌呤部分。METTL14作為RNA結(jié)合平臺，促進RNA底物的結(jié)合并增強復(fù)合物的穩(wěn)定性。METTL3-14復(fù)合二聚體誘導(dǎo)核RNA上的m6A沉積。METTL14的催化甲基化活性約為METTL3的10倍，WTAP不具有甲基轉(zhuǎn)移酶活性，然而，它與METTL3-14復(fù)合物相互作用以影響體內(nèi)m6A甲基轉(zhuǎn)移酶活性和甲基化位點的準(zhǔn)確定位［21]。RNA結(jié)合基序蛋白15（RBM15）有助于將復(fù)合物募集到其靶位點。KIAA1429（也稱為VIRMA）參與特定位點的METTL3-METTL14-WTAP募集，HAKAI也是甲基轉(zhuǎn)移酶的重要組成部分［22]。鋅指CCCH型13（ZC3H13）起著在細(xì)胞核中錨定WTAP、Virilizer和Hakai，以促進m6A甲基化的作用［23]。此外，有文獻(xiàn)報道，甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白16（METTL16）被認(rèn)為是用于修飾U6 snRNAs和各種非編碼RNA的甲基轉(zhuǎn)移［24-25]。Erasers能夠?qū)NA甲基化修飾信號“擦除”，即介導(dǎo)RNA的去甲基化修飾過程。脂肪量和肥胖相關(guān)蛋白（FTO）和AlkB同源物5（ALKBH5）是目前已知的兩種m6A去甲基化酶，F(xiàn)TO是Fe II /α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶AlkB亞家族的成員，它們是Fe（ii）和α-酮戊二酸依賴性的，使用亞鐵作為輔因子和α-酮戊二酸作為共同底物將m6A位點的N-甲基氧化成羥甲基，沉默或過表達(dá)FTO/ALKBH5都能改變細(xì)胞中m6A的水平［17，26-27]。Readers是負(fù)責(zé)“讀取”RNA 甲基化修飾的信息，并參與下游RNA的翻譯、降解等過程。其“讀取”方式有兩種模式，一種是直接閱讀，是指直接與RNA的m6A位點的選擇性結(jié)合。具有RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的YTH結(jié)構(gòu)域家族是第一個被發(fā)現(xiàn)直接閱讀的“讀者”［28]，YTH（YT521-B同源性）家族蛋白YTHDF1-3和核成員YTHDC1和YTHDC2可直接結(jié)合含有m6A的RNA。YTHDF1促進m6A甲基化mRNA的翻譯，YTHDF2加速m6A甲基化mRNA的衰變，YTHDF3與YTHDF1和YTHDF2一起能顯著增強細(xì)胞質(zhì)中m6A甲基化mRNA的代謝，YTHDC1通過促進SRSF3同時抑制SRSF10，從而影響mRNA剪接［21]。YTHDC2可提高翻譯效率并降低mRNA的豐度［29]。此外，不用于YTH結(jié)構(gòu)域家族，RNA結(jié)合蛋白異質(zhì)核蛋白A2B1（HNRNPA2B1）和真核轉(zhuǎn)錄起始因子3（EIF3）也能與RNA的m6A位點直接結(jié)合，HNRNPA2B1能結(jié)合到細(xì)胞核中的一部分miRNA轉(zhuǎn)錄本，并與DGCR8蛋白（pri-miRNA微處理器復(fù)合物的一個組成部分）相互作用，起到調(diào)節(jié)剪接和miRNA成熟的作用［30]。EIF3能與m6A位點直接結(jié)合，以促進不依賴帽的翻譯。另一種模式是間接閱讀，即m6A修飾改變RNA二級結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)改變促進幾種蛋白質(zhì)的結(jié)合：異質(zhì)核核糖核蛋白C（HNRNPC）和異質(zhì)核核糖核蛋白G（HNRNPG）結(jié)合，負(fù)責(zé)pre-mRNA加工和mRNA成熟［31]。最近有研究發(fā)現(xiàn)了m6A的新的“讀者”——胰島素樣生長因子2mRNA結(jié)合蛋白（IGF2BPs，包括IGF2BP1/2/3），能夠識別共有序列GG（m6A）C從而靶向mRNA轉(zhuǎn)錄本，以促進mRNA的穩(wěn)定性和翻譯［32]。隨著這些m6A重要的功能組成成分的不斷發(fā)現(xiàn)，對m6A甲基化修飾和調(diào)控功能的認(rèn)識得到了極大的豐富，未來仍有廣闊的探索前景去更全面、更深入的了解m6A甲基化。

如上所述，m6A在“Writers”的作用下，在RNA上加入甲基，通過不同的“Readers”來識別那些m6A修飾的RNA產(chǎn)生不同的功能，包括RNA加工、核輸出、翻譯、衰變等。最后，依靠“Erasers”的作用讓m6A修飾這一過程變得動態(tài)、可逆，從而起到調(diào)節(jié)各種基因的表達(dá)的功能。也正是這種模式使得m6A甲基化修飾在生理過程中發(fā)揮了重要的作用。目前，越來越多的證據(jù)表明m6A甲基化修飾在生物鐘的控制［33]、精子的產(chǎn)生［34]、胚胎的發(fā)育［35]、維持胚胎干細(xì)胞多能性［36]、果蠅的性別決定［37]、T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)［38]、熱休克反應(yīng)［39]和調(diào)節(jié)心臟收縮功能［40]等過程中發(fā)揮了重要作用。同時，由于RNA調(diào)節(jié)與人類疾病息息相關(guān)，作為哺乳動物細(xì)胞中最豐富的內(nèi)部修飾之一，m6A甲基化修飾被證實與多種疾病如肥胖癥［41]、Ⅱ型糖尿?。?2]、不育［27]和神經(jīng)元疾?。?3]等有關(guān)。其中，研究的熱點領(lǐng)域還是m6A甲基化修飾與腫瘤之間的關(guān)系，也是本文重點所在。

圖1 m6A甲基化修飾的分子機制

2 m6A mRNA甲基化修飾在腫瘤中發(fā)生發(fā)展中的作用

目前，m6A mRNA甲基化與腫瘤之間的研究受到廣泛關(guān)注，越來越多的證據(jù)表明，m6A mRNA甲基化與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，m6A相關(guān)蛋白是腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)水平的高低往往直接決定了腫瘤的病理學(xué)進程。在不同類型的腫瘤中，m6A修飾既可以致癌，也可以抑癌（表1）。因此，研究m6A調(diào)控的基因在不同癌癥中的生物學(xué)功能，鑒定關(guān)鍵的m6A靶基因，對于了解癌癥發(fā)病機制具有重要意義。

2.1 m6A與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最具侵襲性的原發(fā)性惡性腦腫瘤，即使聯(lián)合采用手術(shù)切除、放射治療、化療等手段，患者診斷后存活率依然較低，且復(fù)發(fā)率高，平均生存期約為14.6個月，被世界衛(wèi)生組織（WHO）評為IV級膠質(zhì)瘤［44]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSCs）是一種具有促進腫瘤生長和侵襲能力的癌癥干細(xì)胞，并對化療和放療具有很強的抵抗能力，這些特性成為了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療差的主要原因。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，GBM與m6A修飾有著密切聯(lián)系。在初級GSCs中，mRNA上的m6A水平明顯降低，而當(dāng)GSCs被誘導(dǎo)分化時，m6A水平增加。抑制METTL3或METTL14的表達(dá)能減少m6A水平，增強GSCs的體外生長和自我更新，并促進GSCs在體內(nèi)形成腫瘤的能力。與此相反，METTL3的過表達(dá)或FTO抑制劑MA2能增加GSCs中m6A水平，抑制GSCs的增長和減緩腫瘤的發(fā)生發(fā)展。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)，在PBT003細(xì)胞系中，METTL3或METTL14的敲低導(dǎo)致了幾種癌基因（如ADAM19，EPHA3和KLF4）表達(dá)上調(diào)和腫瘤抑制因子（如CDKN2A，BRCA2和TP53I11）下調(diào)。相反，METTL3的過表達(dá)或用FTO抑制劑MA2處理導(dǎo)致上述癌基因的表達(dá)降低［45]。另一項研究表明，m6A去甲基化酶ALKBH5在GSCs中呈高表達(dá)，抑制ALHKBH5會減少GSCs的自我更新、增殖和腫瘤的發(fā)生。ALKBH5使FOXM1（FOXM1是細(xì)胞周期調(diào)控中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，并且在GSCs的自我更新和腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用）新生轉(zhuǎn)錄物去甲基化，通過結(jié)合3'UTR增強FOXM1表達(dá)，而FOXM1的核lncRNA FOXM1-AS（核lncRNA反義物）能進一步促進FOXM1新生轉(zhuǎn)錄物與ALKBH5的相互作用從而加強這一過程。敲除FOXM1-AS也會破壞GSC中的FOXM1表達(dá)和自我更新，并且在耗盡ALKBH5或FOXM1-AS后，通過過表達(dá)FOXM1能挽救GSC的腫瘤生長，進一步證明了FOXM1在GSC腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵作用［46]。因此，m6A甲基化和去甲基化能夠通過不同的調(diào)節(jié)機制影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中GSCs，從而對GBM的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮了關(guān)鍵作用，為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤提供了新的治療靶標(biāo)。

表1 m6A修飾相關(guān)蛋白表達(dá)水平與腫瘤發(fā)生發(fā)展

2.2 m6A與急性髓性白血?。ˋML）

急性髓系白血?。ˋML）是成人中最常見的急性白血病，占該組病例的約80%，具有較高的死亡率。AML是一種高度異質(zhì)性的疾病，其生物學(xué)特征在于分化阻滯，增殖增加和細(xì)胞凋亡抑制。其發(fā)病機制在很大程度上取決于不同體細(xì)胞改變和染色體重排之間的相互作用，不同的細(xì)胞遺傳學(xué)異常t（8；21）（q22；q22），inv（16）（p13q22）/ t（16；16）（p13；q22），t（15 ；17）（q22 ；q11～21） 和 abn（11q23）和分子異常（FLT3-ITD，MLL PTD和NPM1突變）顯示出不同的發(fā)病機制［47]。AML是METTL3和METTL14表達(dá)水平最高的癌癥之一，與正常造血祖細(xì)胞相比，發(fā)現(xiàn)METTL3和METTL14在AML細(xì)胞中呈高表達(dá)，METTL3和METTL14在AML具有一致的致癌作用［48-49]。METTL3通過增加靶基因c-MYC（髓細(xì)胞瘤?。珺CL-2（B細(xì)胞淋巴瘤2），PTEN（磷酸酶和張力蛋白同源物）的表達(dá)來抑制細(xì)胞分化和凋亡，并促進細(xì)胞增殖，并且PTEN轉(zhuǎn)錄物可編碼p-AKT的負(fù)調(diào)節(jié)物，通過激活PI3K/AKT途徑以促進分化并抑制自我更新［50]。METTL14在正常骨髓細(xì)胞生成中起抑制作用，而在AML中抑制細(xì)胞分化。在SPI1-METTL14-MYB / MYC軸中，METTL14被SPI1下調(diào)，通過m6A修飾調(diào)節(jié)MYB和MYC，在增強白血病造血干/祖細(xì)胞（HSPCs）自我更新和抑制骨髓分化中發(fā)揮致癌作用［49]。此外，WTAP作為m6A“Writers”的另一名成員，被證明與AML有關(guān)，WTAP也被描述為AML的新型致癌蛋白。與正常外周血單核細(xì)胞以及AML細(xì)胞系相比，AML中WTAP水平增加。升高的WTAP促進細(xì)胞增殖并抑制AML的細(xì)胞分化［51]。其中調(diào)節(jié)機制還有待進一步研究。脂肪量和肥胖相關(guān)蛋白（FTO）作為m6A修飾的重要一員，在造血細(xì)胞轉(zhuǎn)化中發(fā)揮著重要作用。已經(jīng)報道了在AML某些亞型中，如t（11q23）/ MLL-重排，t（15；17）/ PML-RARA，F(xiàn)LT3 -ITD 和 /或 NPM1突變的亞型，F(xiàn)TO的表達(dá)升高，顯著促進AML細(xì)胞的存活和增殖，并抑制人AML細(xì)胞的分化和凋亡，并且高表達(dá)FTO顯著促進小鼠白血病的發(fā)生，當(dāng)FTO的內(nèi)源性表達(dá)耗盡時，情況正好相反。這是FTO通過靶向其UTR降低一組腫瘤抑制靶基因（如細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)盒-2（ASB2）抑制因子和視黃酸受體α（RARA））的m6A水平，從而影響它們的穩(wěn)定性［52]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，突變體異檸檬酸脫氫酶1/2（IDH1/2）產(chǎn)生大量的R-2-羥基戊二酸（R-2HG）作為代謝物，可通過抑制FTO活性增加m6A水平，導(dǎo)致MYC致癌基因和轉(zhuǎn)錄因子CEBPA mRNA穩(wěn)定性降低，從而抑制白血病細(xì)胞增殖和降低其活力，并促進細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡［53]。FTO作為脫甲基酶，目前在AML中的研究還處于起步階段，其具體的分子機制及下游調(diào)控基因還有待進一步闡明。與其他的表觀遺傳修飾相比，AML中的m6A修飾活性很容易被化學(xué)藥物所靶向，能夠為AML的新藥研發(fā)提供理論依據(jù)。

2.3 m6A與肝細(xì)胞癌（HCC）

HCC是一種主要的原發(fā)性肝癌，占全球惡性腫瘤發(fā)病率的第五位［54]，由于缺乏有效的干預(yù)措施，導(dǎo)致HCC的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，使得HCC的發(fā)病率和死亡率逐年增加，因此我們需要深入研究癌癥進展的分子機制。越來越多的證據(jù)表明，肝癌的發(fā)生是一個涉及遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄變化之間復(fù)雜相互作用的多步驟過程［55]。轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-Seq）結(jié)果顯示，METTL3在人肝癌細(xì)胞中被表達(dá)顯著上調(diào)，METTL3的過表達(dá)能夠促進HCC增殖和遷移，并顯著增強HCC的腫瘤形成。細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子2（SOCS2）作為METTL3的下游靶標(biāo)，同時也是腫瘤抑制因子，METTL3通過m6A-YTHDF2依賴途徑降低SOCS2 mRNA穩(wěn)定性從而促進HCC的發(fā)生與發(fā)展［56]。Zhao 等［57]發(fā)現(xiàn) YTHDF1 的表達(dá)水平與HCC患者的病理進程有關(guān)，低表達(dá)YTHDF1的患者表現(xiàn)出更高的生存率。此外，YTHDF2與HCC的惡性程度密切相關(guān)，通過識別m6A位點來調(diào)節(jié)mRNA降解，導(dǎo)致HCC細(xì)胞增殖的增強，有研究發(fā)現(xiàn)，HCC患者中下調(diào)的miR-145可以通過直接靶向YTHDF2 mRNA的3'UTR來抑制YTHDF2的表達(dá)，可能成為肝癌治療的新的靶標(biāo)［58]。而在另一篇報道中發(fā)現(xiàn)，相比于鄰近組織和正常肝組織，HCC中m6A水平是降低的。同時METTL14和FTO在HCC中均降低，而METTL3、WTAP、KIAA1429和ALKBH5沒有顯著變化。臨床數(shù)據(jù)顯示，METTL14減少的患者表現(xiàn)出更低的生存率。METTL14缺乏增強了HCC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，相反，METTL14的過表達(dá)抑制了細(xì)胞遷移和侵襲。進一步的實驗表明，METTL14可通過介導(dǎo)微處理蛋白（DGCR8）與pri-miRNA的識別和結(jié)合，促進pri-miR126加工成miR126，而miR126被鑒定為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子［59]。這些研究都表明m6A修飾在HCC發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

2.4 m6A與乳腺癌

乳腺癌是所有女性惡性腫瘤中發(fā)病率最高的癌癥，盡管乳腺癌早期治療效果較好，但轉(zhuǎn)移后治療效果較差，具有高復(fù)發(fā)率和高死亡率。乳腺癌干細(xì)胞（BCSCs）是一組通過自我更新能夠無限增殖的亞群細(xì)胞。只有BCSCs可形成復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤［60-61]。乳腺癌細(xì)胞在缺氧環(huán)境中會增加乳腺癌干細(xì)胞（BCSCs）的比例，這是腫瘤起始和轉(zhuǎn)移所必需的條件，并且這種反應(yīng)取決于缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的活性。HIF依賴性ALKBH5通過去甲基化增強多能性因子NANOG mRNA的穩(wěn)定性，ALKBH5的過表達(dá)促進了BCSC中NANOG的表達(dá)和BCSC的富集，ALKBH5基因敲除可抑制腫瘤形成，減少體內(nèi)BCSCs［62]。同時HIF還通過ZNF217（一種m6A甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）和ALKBH5介導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞RNA甲基化來調(diào)控其他多能因子表達(dá)。ZNF217與ALKBH5相互作用并抑制多能性因子NANOG和KLF mRNA甲基化，最終導(dǎo)致KLF4和NANOG表達(dá)升高，從而促進腫瘤發(fā)生［63]。這些多能性因子的表達(dá)均依賴于HIF，有望成為乳腺癌治療的新的切入點。另一項研究顯示，在臨床乳腺癌樣品中METTL3的表達(dá)水平很高，乙肝病毒X蛋白結(jié)合蛋白（HBXIP）與METTL3之間相互作用，METTL3、HBXIP和miRNA let-7g之間形成一個正反饋環(huán)（HBXIP/let-7g/ METTL3/HBXIP），以促進乳腺癌細(xì)胞的增殖。 HBXIP通過抑制腫瘤抑制因子let-7g增強METTL3的表達(dá)。METTL3的增加反過來又通過促進mRNA中m6A的修飾來提高HBXIP的水平［64]。體內(nèi)、體外實驗均證實，METTL3和ALKBH5能夠通過調(diào)節(jié)m6A的甲基化修飾水平，進而促進乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移，由此可見，調(diào)控m6A修飾可逆性的兩種蛋白（“Writers”和“Erasers”）在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中具有相同的作用。目前，關(guān)于“Readers”在乳腺癌中的研究尚未見報道，存在很大的研究和探索空間。

2.5 m6A與肺癌

肺癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，包括小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC約占85%，盡管目前肺癌的診斷和治療手段不斷提高，但5年生存率仍較低［65-66]。有研究發(fā)現(xiàn)，METTL3能促進EGFR、TAZ、MAPKAPK2（MK2）和DNMT3A等癌基因mRNAs的翻譯，且與甲基轉(zhuǎn)移酶活性無關(guān)。METTL3在肺腺癌中的表達(dá)較高，能促進人肺癌細(xì)胞的生長、存活和侵襲［67]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，miR-33a通過靶向METTL 3 mRNA 3‘UTR結(jié)合而抑制NSCLC細(xì)胞的增殖，提示METTL3可能是非小細(xì)胞肺癌治療的新靶點［68]。最近，又有研究者發(fā)現(xiàn)，m6A脫甲基酶FTO通過調(diào)節(jié)髓樣鋅指1（MZF1）的表達(dá)，促進肺鱗狀細(xì)胞癌的進展，MZF1是SCAN-Zinc Finger（SCAN-ZF）轉(zhuǎn)錄因子家族的成員之一，通過調(diào)節(jié)其在不同類型癌癥中的多種靶基因，促進細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)移。FTO通過降低MZF1mRNA轉(zhuǎn)錄本中m6A水平和mRNA穩(wěn)定性而增強MZF1的表達(dá)，從而產(chǎn)生致癌作用［69]。m6A修飾關(guān)鍵酶調(diào)控的靶基因在不同癌癥類型中有所不同，因此，篩選m6A修飾的下游關(guān)鍵基因?qū)τ陉U明腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制及未來的臨床治療都至關(guān)重要。盡管在肺癌中已有部分靶基因被揭示，但是其功能還需通過體內(nèi)實驗進一步證實。

3 結(jié)語

在過去幾年中，由于高特異性抗體的可用性和高通量測序技術(shù)的可及性，鑒定m6A RNA甲基化的化學(xué)基礎(chǔ)和多種功能已經(jīng)成為可能。尤其是m6A IP（交聯(lián)和免疫沉淀）和RNA-seq技術(shù)的快速發(fā)展，m6A已被證實參與了多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。這將使得m6A相關(guān)酶或m6A依賴途徑的靶向成為可能，從而為m6A靶向治療人類癌癥提供了重要的科學(xué)依據(jù)。然而，盡管m6A在癌癥中的作用已經(jīng)逐漸被揭示，但仍然存在著許多挑戰(zhàn)。首先，某些腫瘤中m6A調(diào)節(jié)因子的機制在很大程度上是未知的，比如m6A甲基化修飾中“Readers”在癌癥中的作用和機制仍然是個很大的空白；其次，雖然很多研究顯示，m6A相關(guān)調(diào)節(jié)因子和作用途徑可作為癌癥治療中的新的靶點，但缺乏一定的臨床實踐，而m6A在許多方面都能影響基因的表達(dá)，其副作用也不可忽視。未來的工作，旨在深入研究m6A修飾中的“Writers”、“Erasers”和“Readers”參與疾病進程調(diào)節(jié)的分子機制，結(jié)合臨床數(shù)據(jù)評估m(xù)6A與疾病的相關(guān)性，進一步增強我們對腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的理解，并有助于設(shè)計新的癌癥治療藥物。