李碩，趙衛(wèi)紅*，華瑛，高陽旭，孫青，謝瑤，吳鵬輝，盧新天

纖維肉瘤是主要起源于軟組織的惡性腫瘤，其特點是腫瘤細胞增殖產(chǎn)生不成熟的成纖維細胞。若發(fā)病于嬰幼兒時期則獨立劃分為非橫紋肌肉瘤的惡性間充質(zhì)腫瘤，稱為嬰兒型纖維肉瘤（IFS）。與成人型同類腫瘤相比，IFS除手術切除外，化療也是行之有效的治療手段，長期生存率接近90%［1-2］。此類腫瘤發(fā)病率低，國內(nèi)僅見個例報道。本研究對單中心收治的6例患兒的臨床資料進行回顧性分析，并復習相關文獻，旨在對該病的化療指征和方案、手術時機和方式等問題進行探討，為國內(nèi)形成統(tǒng)一的治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2012年9月—2018年2月北京大學第一醫(yī)院兒科血液腫瘤病房共收治6例IFS患兒。診斷性組織學標本經(jīng)由北京大學第一醫(yī)院、北京大學第三醫(yī)院和北京兒童醫(yī)院中至少兩家機構(gòu)的病理科專家審核并得出一致的診斷結(jié)論。其中2例患兒通過熒光原位雜交（FISH）法確認存在ETV6-NTRK3融合基因，其余4例患兒因收治時尚未開展此項檢查而未驗證。根據(jù)疾病程度和手術切緣狀態(tài)參照橫紋肌肉瘤研究協(xié)作組（IRS）制定的國際標準進行臨床分期［3］?；純旱谋O(jiān)護人對全部治療方案完全知情，并簽署知情同意書。

1.2 治療方案 由于IFS起病年齡小且相對罕見，迄今尚未推出診療指南，通常參照嬰幼兒期橫紋肌肉瘤（RMS）的臨床經(jīng)驗進行管理。若腫物能夠完整切除并且對機體功能和美觀程度沒有顯著影響，可行初次手術切除及術后化療；不符合初次手術指征的患兒行術前化療并延期手術?；煵捎靡獯罄麉f(xié)作組推薦的含有烷化劑的方案，即參考RMS-79方案和RMS-88方案交替給予長春新堿（V）、放線菌素（A）、環(huán)磷酰胺（C）或異環(huán)磷酰胺（I）（VAC/VAI方案）化療［4］。初次化療時從50%劑量開始，逐漸增加至75%和100%劑量，根據(jù)患兒體質(zhì)量和年齡酌情減量（＜8 kg/不足6月齡減量30%，＜5 kg/不足3月齡減量50%）；1月齡以內(nèi)的患兒不使用烷化劑［2］。根據(jù)腫瘤對藥物的反應、患兒對藥物毒副作用的耐受程度等因素制定個體化的治療方案。

1.3 化療效果評估 通常3個化療療程后根據(jù)影像學檢查中腫瘤體積變化的程度進行療效評估。完全有效（CR）：腫瘤完全消失；大部分有效（PR≥2/3）：腫瘤體積縮小66%～99%；小部分有效（PR＜2/3）：腫瘤體積縮小34%～65%；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積縮小≤33%；疾病進展（PD）：腫瘤體積增長超過40%或出現(xiàn)新的病灶［5］?；熡行蕿镃R、PR≥2/3和PR＜2/3的總和。

1.4 隨訪 采用電話調(diào)查、查閱門診病歷等方式了解患兒的生存情況，并對結(jié)束治療后重要臟器功能和生長發(fā)育情況進行階段性評估。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 6例患兒起病年齡均＜2歲，其中半數(shù)在出生前起病，男性占絕大多數(shù)（5/6）。起病部位以四肢居多（4/6），軀干中軸部位及腹腔各1例，確診時腫瘤最大徑均＞5 cm。病例1為福利院兒童，病例2于外院誤診為血管瘤，因而確診時間較晚。除病理診斷外，2例患兒ETV6-NTRK3融合基因陽性（見表1）。

本文研究價值/局限性：

（1）嬰兒型纖維肉瘤是一種兒童時期罕見的腫瘤，國內(nèi)尚無統(tǒng)一的治療方案。本中心參照歐洲兒童軟組織肉瘤協(xié)作組的治療方案結(jié)合臨床實際進行適當調(diào)整，治療效果滿意，毒副作用可控?？勺鳛閲鴥?nèi)制定該疾病統(tǒng)一治療方案的有力依據(jù)。（2）本文為單中心治療經(jīng)驗，病例數(shù)較少。相關方案尚待多中心臨床試驗的進一步驗證。

2.2 疾病分期和治療方案 6例患兒中IRSⅠ期、IRSⅡ期各2例，IRSⅣ期、Ⅴ期各1例。病例1術前無化療，一期手術完整切除腫物，鏡下無腫瘤細胞殘留，術后行1個化療療程后未再返院治療。病例4于外院初診，術前無化療，手術未完整切除腫物，轉(zhuǎn)入本院后行6個化療療程聯(lián)合局部放療。其余4例患兒經(jīng)本院外科評估無初次手術條件，術前化療（3～5個療程）直至腫瘤體積不再顯著縮小，術后行6個化療療程。病例3第3個化療療程時腹腔內(nèi)腫瘤破裂，因而劃分為IRSⅣ期。病例3和病例4合并肝功能損傷，需要多聯(lián)藥物保肝治療，因而以I+依托泊苷（IE方案）替換原方案。病例6經(jīng)VA方案化療1個療程后腫瘤體積縮小不明顯，加入烷化劑（VAC方案）后療效顯著，術后化療骨髓抑制明顯，需要輸注血制品支持治療，因而改為VA方案（見表2）。

2.3 化療效果評估及隨訪 6例患兒中2例直接行手術切除腫物，其余4例術前化療均有效，腫瘤體積縮小66%～93%（見表3）。5例可供評估的患兒均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，其中1例需要輸注血制品支持治療；2例合并肝功能損傷，2例合并心肌損傷，對癥治療后好轉(zhuǎn)；5例患兒均未出現(xiàn)外周神經(jīng)炎、肝小靜脈閉塞、出血性膀胱炎或腎功能損傷，骨髓抑制期均未合并嚴重感染。

表1 IFS患兒的臨床資料Table 1 Clinical information of patients with IFS

表2 IFS患兒的IRS分期和治療方案Table 2 IRS clinical staging and treatment protocol of IFS patients

隨訪截止時間為2019年2月，中位隨訪時間35個月（13～77個月）。6例患兒均無病生存，評估心臟、肝臟、腎臟等重要臟器功能正常，體格及智力、運動發(fā)育與同年齡同性別兒童相當；4例患兒腫瘤發(fā)生于一側(cè)肢體，目前除手術瘢痕外兩側(cè)肢體無明顯外觀或功能差異。

表3 IFS患兒的化療效果及安全性評估Table 3 Efficacy and safety assessment of IFS patients

3 討論

軟組織肉瘤是一類起源于原始間充質(zhì)細胞的惡性腫瘤，最常見的是橫紋肌肉瘤，其余類型統(tǒng)稱為非橫紋肌肉瘤的軟組織肉瘤（NRSTS）。IFS屬于NRSTS中的一類，1962年由STOUT［6］首先報道，美國年發(fā)病率為百萬分之五左右［7］，國內(nèi)僅見個例報道。對于“嬰兒”屬性的定義目前尚不確切，大部分文獻將2歲以下作為界定標準［1-2，8-11］。IFS發(fā)病男性多于女性，原發(fā)部位以四肢多見［1-2，8-9］。IFS與成人型纖維肉瘤從組織學或免疫組化的角度并無明顯差異，但KIHARA等［12］對二者增殖及凋亡過程的觀察發(fā)現(xiàn)，IFS與成人型纖維肉瘤相比，細胞增殖指數(shù)更低（0.4與15.9）、凋亡指數(shù)更高（6.6與0.5），這可能是因為前者預后顯著優(yōu)于后者。此外，SOULE等［13］還發(fā)現(xiàn)5歲以下患者面臨的主要風險是局部復發(fā)，而10歲以上患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的機會更大。本組患兒臨床特點與文獻描述基本相符，病例3因腫瘤位于腹腔而表現(xiàn)隱匿，實際起病年齡可能更早。

病理學診斷目前仍然是IFS確診的金標準，但鑒于組織學上的相似性以及血供豐富等特點，本病有時很難與相同年齡起病的其他腫瘤相鑒別。本組患者中亦存在院外誤診為血管瘤的病例，從腫瘤外觀上區(qū)分，IFS通常為球形、質(zhì)地硬、活動度差，而血管瘤斑塊狀居多,質(zhì)地軟、活動度好［14-15］。另有文獻報道［1-2，16］，IFS 絕大部分存在 t（12；15）（p13；25）染色體易位，對于病理診斷困難的患者，ETV6-NTRK3融合基因陽性可能會有助于確診。但需要說明的是，ETV6-NTRK3融合基因并不是IFS完全特異的標志，這種融合基因在先天性中胚層腎瘤、唾液腺分泌性癌和部分白血病患者中也有報道［17］。

20世紀80年代IFS的治療以初次手術為主，基于完整切除腫瘤對患者預后的重要價值，其中半數(shù)以上為截肢手術［18-19］。盡管目前外科手術仍然是IFS治療的重要手段，但疾病的總體治療模式已從單一的初次手術向最大限度保留器官的多學科綜合診治（MTD）成功轉(zhuǎn)化，在不降低療效的同時盡可能地提高患兒的生存質(zhì)量。本文總結(jié)了國內(nèi)文獻報道的10例患者［20-28］（見表4）。在經(jīng)過治療的9例患者中8例行初次手術，其中1例術后化療，另有1例在術前及術后均接受化療。在僅接受初次手術的7個病例中，5例無病生存，2例局部復發(fā)，其中1例死亡，另有1例伴隨肢體功能輕度受限。手術聯(lián)合化療的2例患者均無病生存。上述總結(jié)提示國內(nèi)對于IFS的治療尚未采取統(tǒng)一的治療方式，臨床上以初次手術切除為主，輔助化療參與程度不高；雖然大部分患者預后良好，個別患者腫物能夠自發(fā)消退，但仍有部分患者生存時間和質(zhì)量受到影響。本組4例患兒接受術前化療，待腫瘤體積明顯縮小后行保留肢體功能的腫瘤切除術，6例患兒接受術后化療，最終6例患兒均無病生存且不伴肢體外形影響和功能障礙，提示輔助化療可能是改善上述情況的重要手段。

表4 國內(nèi)報道的IFS病例總結(jié)Table 4 Summary of Chinese IFS cases in literatures

歐洲兒童軟組織肉瘤協(xié)作組已針對IFS制定了統(tǒng)一的治療方案［29］。治療方案中活檢后初次手術的指征為腫物完整切除，切緣無殘留，對機體功能和美觀程度不遺留長期或顯著影響；否則需要術前化療并延期手術。根據(jù)IRS分期實行分級管理：IRSⅠ期和IRSⅡ期不推薦輔助化療；IRSⅢ期推薦VA方案化療，直至腫物能夠完整切除，若腫物縮小不明顯，不具備保守手術的條件，則加入烷化劑（VAC/VAI方案），若腫物對VA方案無反應或疾病進展，則加入蒽環(huán)類藥物（ID方案）。不推薦截肢手術或外照射放療。歐洲多國的臨床試驗發(fā)現(xiàn)：IRSⅠ期和IRSⅡ期患者幾乎全部（18/19）無病生存;IRSⅢ期患者對VA方案的反應率為68.0%，少數(shù)疾病進展（5/27）或遠處轉(zhuǎn)移（1/27），部分接受2次手術（19/27，其中3例截肢）或放療（1/27）；3年無事件生存率（EFS）和總體生存率（OS）分別為84.0%〔95%CI（70.5%，91.7%）〕和94.0%〔95%CI（82.5%，98.0%）〕［2］。本組6例患兒的治療參考了歐洲兒童軟組織肉瘤協(xié)作組的治療方案，區(qū)別之處在于大部分術前化療的患兒因腫瘤體積大而直接采用含有烷化劑的方案化療，為避免腫瘤復發(fā)均給予術后化療。通過對化療效果和毒副作用的評估，筆者認為：IFS術前化療有助于完整切除腫物，含有烷化劑的化療方案安全有效，IRSⅠ期和IRSⅡ期患者術后是否需要化療尚待進一步觀察；腫物不能完全切除或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移影響預后，為控制病情和避免復發(fā)可能需要術后化療甚至聯(lián)合放療。對于復發(fā)患者的治療選擇比較有限，NAGASUBRAMANIAN等［30］報道應用原肌球蛋白相關酶抑制劑LOXO-101成功治療ETV6-NTRK3融合基因陽性的IFS患兒，提示靶向治療可能給化療耐藥的IFS患兒帶來新的選擇。

綜上所述，歐洲對于罕見腫瘤的治療經(jīng)驗值得借鑒，國內(nèi)亦可采取多中心臨床試驗的方式推出IFS統(tǒng)一規(guī)范的治療方案，進一步提高臨床醫(yī)生對疾病的認識，在不影響療效的同時嘗試減小治療負荷，最大限度地保證患兒的生存質(zhì)量。

作者貢獻：李碩進行文章的構(gòu)思與設計，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；趙衛(wèi)紅、華瑛、盧新天負責化療方案的制定；高陽旭負責外科治療；孫青、謝瑤、吳鵬輝參與患兒的臨床管理；趙衛(wèi)紅負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。