王國(guó)臻 王玉格 王彬 馬麗 王憲鈺 李天園

【摘 要】產(chǎn)碳青霉烯（Klebsiella pneumonia carbapenemase，KPC酶）酶類細(xì)菌的出現(xiàn)和擴(kuò)散已成為全球性公共衛(wèi)生問題，而碳青霉烯類抗菌藥物目前是臨床使用的抗菌譜最廣、抗菌藥物活性最強(qiáng)的一類抗菌藥物，在臨床上可用于多重耐藥的細(xì)菌感染，目前引起肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的主要原因是細(xì)菌產(chǎn)生了KPC酶，而最優(yōu)的治療方案尚未明確，其耐藥機(jī)制引起了國(guó)內(nèi)外醫(yī)者的廣泛關(guān)注。

【關(guān)鍵詞】KPC酶；肺炎克雷伯菌；肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；耐藥性

產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌的增多已成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)院抗感染治療的主要問題，據(jù)國(guó)內(nèi)的細(xì)菌耐藥性藥物性統(tǒng)計(jì)資料顯示，革蘭陰性桿菌中多重耐藥菌株的發(fā)生率日趨增加，碳青霉烯類抗菌藥物在臨床上往往被認(rèn)為是治療革蘭陰性感染最有效的抗菌藥物，尤其是對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrumβlastamases，ESBLs）腸桿菌科細(xì)菌有較好的療效。隨著臨床上碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用，近年來對(duì)碳青霉烯類抗生素敏感性下降甚至耐藥的腸桿菌科被陸續(xù)檢出，KPC型碳青酶烯酶是目前引起腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的最主要原因，然而肺炎克雷伯菌是目前常見的致病菌，具有較強(qiáng)的毒力和侵襲力，在引起醫(yī)院感染的細(xì)菌中占前五位，也是blaKPC基因最早被檢出的腸道菌群細(xì)菌。KPC酶肺炎克雷伯菌的出現(xiàn)，使得臨床上抗感染治療面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。為了縮短臨床治療周期和防止抗菌藥物濫用的發(fā)生，對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶的菌株的監(jiān)測(cè)勢(shì)在必行。

1.肺炎克雷伯菌的特征

1.1肺炎克雷伯菌的感染特征

肺炎克雷伯菌是腸道菌群之一，臨床分離率僅次于大腸埃希菌，是臨床檢出率最高的致病菌和常見的醫(yī)院感染菌，其中肺炎克雷伯菌肺炎亞種可引起原發(fā)性肺炎和各種肺內(nèi)感染，包括腸炎和腦膜炎（嬰兒），敗血癥，是酒精中毒者、慢性阻塞型肺部疾病患者并發(fā)肺部感染的潛在危險(xiǎn)因素。

1.2肺炎克雷伯菌院內(nèi)分布特征

有研究發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌感染的科室主要分布于神經(jīng)外科、呼吸科、神經(jīng)內(nèi)科、、血液科，其中神經(jīng)外科所占比例最高，占16.31%，其感染高于呼吸科，但神經(jīng)內(nèi)科所分離的菌株耐藥性強(qiáng)，多重耐藥性嚴(yán)重，而在ICU、呼吸科、血液科等室的住院患者普遍存在病情嚴(yán)重、身體狀態(tài)不佳、營(yíng)養(yǎng)不良等狀態(tài)，這給臨床抗感染治療帶來了極大的困難。

2.產(chǎn)KPC酶菌株的耐藥機(jī)制

2.1產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶

碳青霉烯類抗菌藥物的抗菌活性強(qiáng)，并且抗菌譜廣，尤其適用于治療由ESBLs和頭孢菌素酶（ampler class Cβ-lactamase，AmpC）肺炎克雷伯菌引起的嚴(yán)重感染有研究顯示ESBLs產(chǎn)生株能夠以高頻率通過接合轉(zhuǎn)移方式傳遞其耐藥基因，使敏感的受體菌株獲得耐藥質(zhì)粒所攜帶的產(chǎn)酶基因并出現(xiàn)ESBLs的耐藥表型。

2.2水解酶的產(chǎn)生

由于KPC酶可水解包括碳青霉烯類抗生素在內(nèi)的多種抗菌藥物，而且可以使頭孢菌素類、青霉素類等抗菌藥物失效并對(duì)其他種類的抗菌藥物呈現(xiàn)不同水平的耐藥，使得臨床治療手段有限。肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯藥物機(jī)制主要是產(chǎn)生各種水解酶產(chǎn)KPC酶的細(xì)菌往往是攜帶其他耐藥基因，這就使得β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合克拉維酸或三唑巴坦治療產(chǎn)KPC酶細(xì)菌受到了限制。

2.3外膜蛋白的丟失

外膜孔蛋白缺失可以使β-內(nèi)酰胺類抗生素外膜孔蛋白的通透率降低，導(dǎo)致進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的抗生素量急劇減少，從而引起耐藥?，F(xiàn)今，已知檢測(cè)出的外膜孔蛋白有OmpK35、OmpK36、OmpK37等均與肺炎克雷伯菌耐藥性存在密切聯(lián)系。

2.4生物被膜的形成

生物被膜是細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境形成的一種保護(hù)性生存方式，是細(xì)菌吸附于生物醫(yī)學(xué)材料或機(jī)體黏膜表面，分泌多糖蛋白復(fù)合物后纏繞并聚集不同細(xì)菌隱藏其內(nèi)部而形成的膜狀物。有研究表明，它的多聚糖基質(zhì)與抗菌藥物結(jié)合，限制其彌散到生物被膜內(nèi)部，有效阻止外來大分子物質(zhì)的滲入，導(dǎo)致細(xì)菌接觸的抗菌藥物濃度過低而產(chǎn)生耐藥。

2.5主動(dòng)外排系統(tǒng)的活躍

由于細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)膜存在能量依賴性蛋白外排泵，可以通過主動(dòng)外排作用將菌體排出，使達(dá)到作用靶位的藥量明顯減少，不足以發(fā)揮殺菌或者抑菌作用。

3.產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染的控制現(xiàn)狀

目前，產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌和腸桿菌科在世界各范圍內(nèi)迅速播散，嚴(yán)重感染患者會(huì)出現(xiàn)不良預(yù)后，這引起廣大醫(yī)者的積極關(guān)注。臨床上有關(guān)KPC酶菌株引起感染的治療資料少之甚少，臨床提供選擇的抗菌藥物也極其有限，因此積極預(yù)防和控制是減少產(chǎn)KPC酶菌株播散的關(guān)鍵。國(guó)內(nèi)有學(xué)者提出產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，對(duì)黏菌素較為敏感，但應(yīng)用時(shí)要注意黏菌素的神經(jīng)毒性和腎毒性。相關(guān)研究顯示，磷霉素和替加環(huán)素對(duì)產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌的抗菌活性有協(xié)同和相加作用，在聯(lián)合用藥時(shí)可減少二者的用量時(shí)可以保證其抗菌活性，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4.小結(jié)

近年來，隨著碳青霉烯類抗菌藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，對(duì)耐碳青霉烯類抗菌耐藥的細(xì)菌呈逐年上升的趨勢(shì)。鑒定目前臨床對(duì)產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌治療措施相當(dāng)有限，檢測(cè)此類細(xì)菌難度大，加上其耐藥性強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該類耐藥細(xì)菌的監(jiān)測(cè)，做到早發(fā)現(xiàn)、早隔離、早治療，預(yù)防產(chǎn)碳青霉烯酶菌株在醫(yī)院引起的進(jìn)一步擴(kuò)散感染的爆發(fā)流行。通過KPC酶的檢測(cè)可了解一個(gè)地區(qū)的耐藥現(xiàn)狀及抗菌藥物的使用情況，對(duì)其治療目前尚無特別有效的藥物，并且不斷研究可開發(fā)出新的抗KPC酶藥物，尤其是要慎用高效廣譜類抗菌藥物，因此目前研究KPC酶對(duì)臨床、微生物實(shí)驗(yàn)室及新藥研制均有十分重要的研究意義。

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