王國(guó)臻 王玉格 王彬 馬麗 王憲鈺 李天園
【摘 要】產(chǎn)碳青霉烯(Klebsiella pneumonia carbapenemase,KPC酶)酶類細(xì)菌的出現(xiàn)和擴(kuò)散已成為全球性公共衛(wèi)生問題,而碳青霉烯類抗菌藥物目前是臨床使用的抗菌譜最廣、抗菌藥物活性最強(qiáng)的一類抗菌藥物,在臨床上可用于多重耐藥的細(xì)菌感染,目前引起肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的主要原因是細(xì)菌產(chǎn)生了KPC酶,而最優(yōu)的治療方案尚未明確,其耐藥機(jī)制引起了國(guó)內(nèi)外醫(yī)者的廣泛關(guān)注。
【關(guān)鍵詞】KPC酶;肺炎克雷伯菌;肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶;耐藥性
產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌的增多已成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)院抗感染治療的主要問題,據(jù)國(guó)內(nèi)的細(xì)菌耐藥性藥物性統(tǒng)計(jì)資料顯示,革蘭陰性桿菌中多重耐藥菌株的發(fā)生率日趨增加,碳青霉烯類抗菌藥物在臨床上往往被認(rèn)為是治療革蘭陰性感染最有效的抗菌藥物,尤其是對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrumβlastamases,ESBLs)腸桿菌科細(xì)菌有較好的療效。隨著臨床上碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用,近年來對(duì)碳青霉烯類抗生素敏感性下降甚至耐藥的腸桿菌科被陸續(xù)檢出,KPC型碳青酶烯酶是目前引起腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的最主要原因,然而肺炎克雷伯菌是目前常見的致病菌,具有較強(qiáng)的毒力和侵襲力,在引起醫(yī)院感染的細(xì)菌中占前五位,也是blaKPC基因最早被檢出的腸道菌群細(xì)菌。KPC酶肺炎克雷伯菌的出現(xiàn),使得臨床上抗感染治療面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。為了縮短臨床治療周期和防止抗菌藥物濫用的發(fā)生,對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶的菌株的監(jiān)測(cè)勢(shì)在必行。
1.肺炎克雷伯菌的特征
1.1肺炎克雷伯菌的感染特征
肺炎克雷伯菌是腸道菌群之一,臨床分離率僅次于大腸埃希菌,是臨床檢出率最高的致病菌和常見的醫(yī)院感染菌,其中肺炎克雷伯菌肺炎亞種可引起原發(fā)性肺炎和各種肺內(nèi)感染,包括腸炎和腦膜炎(嬰兒),敗血癥,是酒精中毒者、慢性阻塞型肺部疾病患者并發(fā)肺部感染的潛在危險(xiǎn)因素。
1.2肺炎克雷伯菌院內(nèi)分布特征
有研究發(fā)現(xiàn),肺炎克雷伯菌感染的科室主要分布于神經(jīng)外科、呼吸科、神經(jīng)內(nèi)科、、血液科,其中神經(jīng)外科所占比例最高,占16.31%,其感染高于呼吸科,但神經(jīng)內(nèi)科所分離的菌株耐藥性強(qiáng),多重耐藥性嚴(yán)重,而在ICU、呼吸科、血液科等室的住院患者普遍存在病情嚴(yán)重、身體狀態(tài)不佳、營(yíng)養(yǎng)不良等狀態(tài),這給臨床抗感染治療帶來了極大的困難。
2.產(chǎn)KPC酶菌株的耐藥機(jī)制
2.1產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶
碳青霉烯類抗菌藥物的抗菌活性強(qiáng),并且抗菌譜廣,尤其適用于治療由ESBLs和頭孢菌素酶(ampler class Cβ-lactamase,AmpC)肺炎克雷伯菌引起的嚴(yán)重感染有研究顯示ESBLs產(chǎn)生株能夠以高頻率通過接合轉(zhuǎn)移方式傳遞其耐藥基因,使敏感的受體菌株獲得耐藥質(zhì)粒所攜帶的產(chǎn)酶基因并出現(xiàn)ESBLs的耐藥表型。
2.2水解酶的產(chǎn)生
由于KPC酶可水解包括碳青霉烯類抗生素在內(nèi)的多種抗菌藥物,而且可以使頭孢菌素類、青霉素類等抗菌藥物失效并對(duì)其他種類的抗菌藥物呈現(xiàn)不同水平的耐藥,使得臨床治療手段有限。肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯藥物機(jī)制主要是產(chǎn)生各種水解酶產(chǎn)KPC酶的細(xì)菌往往是攜帶其他耐藥基因,這就使得β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合克拉維酸或三唑巴坦治療產(chǎn)KPC酶細(xì)菌受到了限制。
2.3外膜蛋白的丟失
外膜孔蛋白缺失可以使β-內(nèi)酰胺類抗生素外膜孔蛋白的通透率降低,導(dǎo)致進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的抗生素量急劇減少,從而引起耐藥?,F(xiàn)今,已知檢測(cè)出的外膜孔蛋白有OmpK35、OmpK36、OmpK37等均與肺炎克雷伯菌耐藥性存在密切聯(lián)系。
2.4生物被膜的形成
生物被膜是細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境形成的一種保護(hù)性生存方式,是細(xì)菌吸附于生物醫(yī)學(xué)材料或機(jī)體黏膜表面,分泌多糖蛋白復(fù)合物后纏繞并聚集不同細(xì)菌隱藏其內(nèi)部而形成的膜狀物。有研究表明,它的多聚糖基質(zhì)與抗菌藥物結(jié)合,限制其彌散到生物被膜內(nèi)部,有效阻止外來大分子物質(zhì)的滲入,導(dǎo)致細(xì)菌接觸的抗菌藥物濃度過低而產(chǎn)生耐藥。
2.5主動(dòng)外排系統(tǒng)的活躍
由于細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)膜存在能量依賴性蛋白外排泵,可以通過主動(dòng)外排作用將菌體排出,使達(dá)到作用靶位的藥量明顯減少,不足以發(fā)揮殺菌或者抑菌作用。
3.產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染的控制現(xiàn)狀
目前,產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌和腸桿菌科在世界各范圍內(nèi)迅速播散,嚴(yán)重感染患者會(huì)出現(xiàn)不良預(yù)后,這引起廣大醫(yī)者的積極關(guān)注。臨床上有關(guān)KPC酶菌株引起感染的治療資料少之甚少,臨床提供選擇的抗菌藥物也極其有限,因此積極預(yù)防和控制是減少產(chǎn)KPC酶菌株播散的關(guān)鍵。國(guó)內(nèi)有學(xué)者提出產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥,對(duì)黏菌素較為敏感,但應(yīng)用時(shí)要注意黏菌素的神經(jīng)毒性和腎毒性。相關(guān)研究顯示,磷霉素和替加環(huán)素對(duì)產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌的抗菌活性有協(xié)同和相加作用,在聯(lián)合用藥時(shí)可減少二者的用量時(shí)可以保證其抗菌活性,具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。
4.小結(jié)
近年來,隨著碳青霉烯類抗菌藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用,對(duì)耐碳青霉烯類抗菌耐藥的細(xì)菌呈逐年上升的趨勢(shì)。鑒定目前臨床對(duì)產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌治療措施相當(dāng)有限,檢測(cè)此類細(xì)菌難度大,加上其耐藥性強(qiáng),實(shí)驗(yàn)室應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該類耐藥細(xì)菌的監(jiān)測(cè),做到早發(fā)現(xiàn)、早隔離、早治療,預(yù)防產(chǎn)碳青霉烯酶菌株在醫(yī)院引起的進(jìn)一步擴(kuò)散感染的爆發(fā)流行。通過KPC酶的檢測(cè)可了解一個(gè)地區(qū)的耐藥現(xiàn)狀及抗菌藥物的使用情況,對(duì)其治療目前尚無特別有效的藥物,并且不斷研究可開發(fā)出新的抗KPC酶藥物,尤其是要慎用高效廣譜類抗菌藥物,因此目前研究KPC酶對(duì)臨床、微生物實(shí)驗(yàn)室及新藥研制均有十分重要的研究意義。
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