韓校 傅力

天津醫(yī)科大學生理學與病理生理學系（天津300070）

成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）是成纖維細胞生長因子家族成員之一，該家族具有血管細胞生長及分化、血管增生、胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷修復以及代謝調(diào)節(jié)等多種生物學功能[1]。在2000年，Nishimura 等從小鼠胚胎組織中分離出一種新型成纖維細胞生長因子，將其命名為成纖維細胞生長因子21[2]。小鼠FGF21 基因位于第7 號染色體，包含3 個外顯子。其前體蛋白由210個氨基酸組成，其中N末端包含由28 個氨基酸組成的信號肽。人類FGF21 基因位于19號染色體，其前體蛋白由209個氨基酸組成，與小鼠FGF21 共同具有146 個氨基酸，同源性高達79%，分子量均約為23kDa[3]。

1 FGF21的功能概述

Nishimura 等報道，小鼠FGF21 主要在肝臟表達[2]；深入探究發(fā)現(xiàn)腺、睪丸、胃腸道、腦、骨骼肌、脂肪組織中均有FGF21表達[4，5]。研究發(fā)現(xiàn)，人類FGF21以肝臟分泌為主，在腦[5]、骨骼肌以及可能在胰腺[6]中也有表達。研究表明，區(qū)別于典型的FGFs 成員，即使存在肝素或硫酸乙酰肝素的情況下，內(nèi)分泌激素FGF21 與絡氨酸激酶FGF受體（FGFRs）結(jié)合程度很低[7，8]，需要結(jié)合單跨膜糖蛋白β-klotho 形成共同復合體，進而激活FGFRs[9]。值得注意的是，F(xiàn)GFR 各亞型在大多數(shù)組織中廣泛表達，因此klotho蛋白特異性決定了FGF21生物學功能的組織特異性。研究發(fā)現(xiàn)，處于長期禁食或者給予生酮飲食的小鼠，F(xiàn)GF21 在調(diào)節(jié)肝臟中的脂肪酸氧化、酮體生成以及糖異生中發(fā)揮重要作用[10-12]。同樣，F(xiàn)GF21 功能缺失的實驗結(jié)果表明，在攝食期間，F(xiàn)GF21 刺激白色脂肪組織脂類分解，禁食時則會抑制其作用[13]。此外，F(xiàn)GF21 基因敲除小鼠實驗結(jié)果表明，F(xiàn)GF21 是白色脂肪細胞中脂聯(lián)素的上游，脂聯(lián)素也可調(diào)節(jié)FGF21對肝臟及骨骼肌能量代謝和胰島素敏感性的作用[14，15]。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)FGF21 可部分促進由胰高血糖素調(diào)控的能量及糖、脂代謝[16]。并且FGF21敲除小鼠出現(xiàn)組織胰島素抵抗，但血糖正常，這可能是胰島β細胞增殖和胰島素合成的增加起到代償作用[16]。其胰島素抵抗可能是因為FGF21敲除小鼠胰島細胞中生長激素敏感性增強，提示FGF21 可能通過調(diào)節(jié)生長激素信號傳導，進而在胰腺β細胞增殖和胰島素合成中起重要作用[16]。此外，研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌細胞mTORC1 信號途徑持續(xù)性的激活可誘導骨骼肌分泌FGF21 參與調(diào)節(jié)全身代謝[17]。有研究提示FGF21 可激活AMPK 活性，可調(diào)節(jié)機體的葡萄糖穩(wěn)態(tài)[18]。因此，F(xiàn)GF21作為能夠調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性的內(nèi)分泌激素，成為治療肥胖、2 型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）等代謝性疾病的新靶點（見表1）。

表1 FGF21參與靶器官代謝調(diào)節(jié)作用

2 FGF21對機體代謝的影響

2.1 FGF21對脂代謝的影響

多項研究表明，在禁食狀態(tài)，核受體過氧化物酶體增殖激活物受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）可誘導肝臟FGF21表達[10，12]。在禁食狀態(tài)，功能獲得的實驗結(jié)果表明，F(xiàn)GF21可促進肝臟酮體生成、脂肪酸氧化以及抑制脂肪生成等[12，25]。另一方面，進行生酮飲食干預的FGF21敲除小鼠，與野生型小鼠相比，其體重增加，形成脂肪肝以及酮體生成功能受損[11]。研究結(jié)果提示，在禁食狀態(tài)下脂肪酸可以通過激活PPARα，誘導肝臟FGF21，進而促進脂肪酸的氧化和酮體生成。此外，多項研究表明，利用FGF21干預飲食誘導肥胖（diet-induced obese，DIO）小鼠后，F(xiàn)GF21可顯著改善肝臟和外周的脂質(zhì)代謝，如逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性，減少血漿甘油三酯、非酯化脂肪酸和膽固醇含量，同時提高血漿β-羥基丁酸鹽水平[19，22，26]。與小鼠的研究一致，F(xiàn)GF21 對人的脂代謝也發(fā)揮重要作用。肥胖和T2DM 患者進行皮下或靜脈注射FGF21兩種不同的類似物（LY2405319和PF-05231023），均顯著減少血漿甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）含量和增加高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）含量[27，28]。因此，F(xiàn)GF21 可刺激肝臟的脂質(zhì)氧化，進而改善肥胖動物模型肝臟胰島素抵抗。

2.2 FGF21對糖代謝的影響

2005年，Kharitonenkov 等報道，F(xiàn)GF21作為一種新的代謝調(diào)節(jié)因子可促進小鼠3T3-L1 脂肪細胞和人原代脂肪細胞攝取葡萄糖[22]。同時對遺傳性肥胖（ob/ob）以及DIO 小鼠進行單次靜脈注射FGF21 后，血糖快速下降，即刻改善葡萄糖耐量和胰島素抵抗[21]。用重組FGF21干預DIO 小鼠3周，進行高胰島素-正常血糖鉗夾實驗研究發(fā)現(xiàn)小鼠葡萄糖輸注率增加，基礎(chǔ)及鉗夾時肝臟葡萄糖生成減少、葡萄糖轉(zhuǎn)換和糖原合成增加[19]。提示FGF21 干預組小鼠胰島素敏感性增強、整體葡萄糖調(diào)控得到改善。研究發(fā)現(xiàn)，對患有糖尿病的恒河猴給予FGF21 干預，也能產(chǎn)生如降低血脂和血糖等代謝相關(guān)指標的變化[29]。提示FGF21可能在改善肥胖和糖尿病動物模型的糖代謝中發(fā)揮重要作用。值得注意的是，對肥胖人群進行皮下注射FGF21 類似物LY2405319 干預28 天，體重減輕約2%、血糖水平有降低趨勢、空腹胰島素顯著降低，提示胰島素敏感性得到改善，但此項研究未檢測葡萄糖耐量[27]。綜上所述，F(xiàn)GF21可能在調(diào)節(jié)機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。

3 循環(huán)血液FGF21與能量代謝障礙

內(nèi)分泌FGF21主要以內(nèi)分泌的形式分泌至血液循環(huán)中參與調(diào)控代謝。代謝性疾病的患者血清FGF21水平會發(fā)生變化，這提示內(nèi)分泌FGF21 可作為代謝性疾病的生物標志物。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和T2DM 患者血清中FGF21 水平顯著增高[30-34]，并且與空腹血糖、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、甘油三酯呈正相關(guān)性[30，31]，提示FGF21 在機體代謝調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用。神經(jīng)性厭食癥是一種飲食失調(diào)癥，其特征表現(xiàn)為體重較輕和限制進食。神經(jīng)性厭食（anorexia nervosa，AN）患者血清FGE21 水平明顯降低，并且血清FGF21 水平與BMI、瘦素、胰島素呈正相關(guān)性，但與血清脂聯(lián)素呈負相關(guān)，提示FGF21可能參與了AN的病生理改變或適應性反應[35]。庫欣綜合征是由多種原因引起的腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素過高所引起的臨床癥候群。研究發(fā)現(xiàn)，庫欣綜合征患者血清FGF21水平增高，其主要原因是脂肪積累和相關(guān)的代謝異常，并不是皮質(zhì)醇對FGF21產(chǎn)生的直接影響[36]。棕色脂肪組織具有豐富的線粒體，促進動物產(chǎn)熱。棕色脂肪可能在人體能量穩(wěn)態(tài)中起重要作用，因此其可作為治療肥胖的潛在靶點。研究發(fā)現(xiàn)，血清FGF21 水平與棕色脂肪組織活性相關(guān)，其可能是增強棕色脂肪組織活性的新機制[37]。

4 運動與FGF21的潛在關(guān)系

FGF21作為一種肝臟、脂肪組織、骨骼肌等組織均可分泌的因子，可調(diào)節(jié)機體的能量穩(wěn)態(tài)和胰島素抵抗[38]。多項研究發(fā)現(xiàn)，運動可影響骨骼肌和循環(huán)系統(tǒng)FGF21 水平[39]。眾所周知，運動對機體最大攝氧量，胰島素抵抗，全身糖、脂代謝等具有多種有益影響，可有效改善機體胰島素抵抗、預防肥胖、T2DM 等代謝性疾病。然而，有關(guān)運動調(diào)控FGF21 的具體機制研究尚不完全明確，因此，進一步探討FGF21在運動調(diào)節(jié)機體代謝過程中的作用對于揭示運動改善機體代謝的機制具有重要意義。

4.1 運動對循環(huán)血液中FGF21的影響

Cuevas-Ramos 等報道，健康的青年女性經(jīng)過2 周的運動干預，其血清中的FGF21 水平顯著增加[40]。同樣，健康的男性受試者進行30 分鐘50%或者80% 最大攝氧量（VO2max）運動后，血清中的FGF21 較安靜狀態(tài)無顯著差異，但是在運動1小時后，其FGF21水平顯著增加[41]。同時發(fā)現(xiàn)，與中等強度運動后1 小時相比，高強度運動后1小時的血清中FGF21水平更高，這表明FGF21 水平可能與急性運動強度相關(guān)[41]。此外，Wistar大鼠以及C57BL/6小鼠經(jīng)過力竭運動后，血清中的FGF21 水平較運動前顯著增強[18，41]。綜上所述，急性運動能夠增強機體循環(huán)系統(tǒng)中的FGF21 水平，但是當2 型糖尿病患者進行60 分鐘的踏車運動后，其循環(huán)系統(tǒng)中的FGF21增強作用受損[42]。并且研究發(fā)現(xiàn)長期運動干預能夠降低肥胖女性以及老年男性循環(huán)系統(tǒng)中FGF21 水平[43，44]。此外，12 周高脂飲食結(jié)合自主跑輪運動雙重因素干預小鼠后，小鼠血清中FGF21 水平降低[18]。對OLETF 大鼠進行自主跑輪運動訓練后發(fā)現(xiàn)，相比于非運動組，其血清中FGF21 水平降低[45]。雖然在嚙齒類動物中FGF21 對代謝發(fā)揮重要作用，但其在人體的生理學作用仍所之甚少。FGF21在人體血清中具有高度可變性，并且在肥胖和T2DM患者血清FGF21水平顯著增高[30-34]。這可能是肥胖引起了FGF21 抵抗狀態(tài)[46]。因此，運動是否能夠通過機體內(nèi)FGF21 信號傳遞途徑，調(diào)節(jié)機體穩(wěn)態(tài)、改善機體胰島素抵抗以及不同運動形式中FGF21的功能仍然有待研究。

4.2 FGF21可能參與運動促進骨骼肌糖代謝及其潛在途徑

骨骼肌是實施運動的主要器官，也是機體重要代謝器官之一。人體內(nèi)約80% 葡萄糖攝取和利用通過骨骼肌組織完成。因此，骨骼肌在維持機體代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。另一方面，骨骼肌作為一種內(nèi)分泌器官已被廣泛接受，研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌分泌的肌肉因子對機體能量代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[47]。運動可以刺激骨骼肌分泌多種肌肉因子，通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌的方式與其他組織進行交流，進而調(diào)節(jié)多種有益的代謝作用。其中，骨骼肌分泌的FGF21 可預防高脂飲食誘導的肥胖以及胰島素抵抗[48]。Hansen 等研究表明，人體運動過程中，血漿中FGF21水平增加，其原因為循環(huán)系統(tǒng)中胰高血糖素的增加，可促進肝臟分泌FGF21[49]。但是，人體試驗表明，胰島素也能刺激骨骼肌FGF21表達，進而增加循環(huán)中的FGF21 含量[50]。骨骼肌特異性perilipin 5過度表達的轉(zhuǎn)基因小鼠，其骨骼肌FGF21表達顯著增強，同時循環(huán)系統(tǒng)中的FGF21 含量增強[51]。此外，患有肌病的患者的骨骼肌FGF21 表達以及血清中FGF21 含量較高[52]。這表明，骨骼肌中FGF21 的增加也對循環(huán)系統(tǒng)中的FGF21水平起重要作用。Kim等研究表明，骨骼肌中FGF21表達增加，可以改善胰島素抵抗，并且降低自噬缺陷小鼠的脂肪量。另一方面，Guridi 等研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌mTORC1 信號途徑持續(xù)激活通過誘導骨骼肌分泌FGF21，進而調(diào)節(jié)全身代謝[17]。因此推測，骨骼肌分泌的FGF21以自分泌、旁分泌以及內(nèi)分泌的方式，促進骨骼肌葡萄糖攝取、脂肪酸氧化，從而調(diào)節(jié)全身代謝水平。

AMPK （AMP-activated protein kinase，AMPK）是一種高度保守的異源三聚體蛋白，同時也是真核細胞重要的細胞能量感受器。多種上游信號均可廣泛調(diào)節(jié)AMPK 活化，因此細胞可通過AMPK 信號途徑調(diào)節(jié)其特定的能量需求。值得注意的是，在哺乳動物體內(nèi)AMPK 的特殊功能已被證實可協(xié)調(diào)特定組織和全身水平的能量代謝。另一方面，AMPK 在運動促進骨骼肌組織攝取、利用葡萄糖過程中發(fā)揮著重要作用，但其具體機制仍需要進一步探究。近年有研究發(fā)現(xiàn)，在高脂喂養(yǎng)狀態(tài)，運動均可提高FGF21 基因敲除小鼠（Fgf21-/-）以及野生型小鼠腓腸肌AMPK 磷酸化[18]。Fgf21-/-小鼠接受運動干預后，相比野生型小鼠，其腓腸肌中的AMPK磷酸化能力降低[18]。此外，與喂養(yǎng)高脂飲食的安靜組野生型小鼠相比，運動組小鼠葡萄糖耐量顯著增強。而采用運動干預高脂飼料喂養(yǎng)的Fgf21-/-小鼠，并未發(fā)現(xiàn)其改善小鼠糖耐量的作用[18]，提示FGF21可能介導運動活化骨骼肌AMPK、調(diào)節(jié)機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的過程。此外，Li 等研究提示運動能夠改善高脂飲食誘導的FGF21-脂聯(lián)素軸受損，進而可能對糖代謝產(chǎn)生有益作用[53]。綜上所述，F(xiàn)GF21可能在運動促進骨骼肌糖代謝過程中發(fā)揮重要作用。

有研究提示，蛋白激酶B （protein kinase B，PKB/Akt）可能在促進骨骼肌FGF21 表達中發(fā)揮重要作用。Izumiya等在離體C2C12細胞培養(yǎng)實驗中發(fā)現(xiàn)胰島素可提高FGF21 蛋白表達水平[54]。此外，給予胰島素情況下，用磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）抑制劑干預的C2C12肌管細胞，與未給藥組相比，其FGF21蛋白水平降低[54]。此外，相比于對照組小鼠，骨骼肌特異性誘導Akt1 轉(zhuǎn)基因小鼠骨骼肌FGF21 mRNA 和蛋白水平較高[54]。Hojman 等發(fā)現(xiàn)，在高胰島素血癥-正常血糖鉗夾實驗中輸注胰島素數(shù)小時后，骨骼肌FGF21 表達顯著增加[50]。胰島素和骨骼肌收縮均可激活Akt信號途徑。因此有研究表明，小鼠經(jīng)急性運動干預后，增強了骨骼肌FGF21 含量以及Akt 的活化水平[55]。 提示運動可能通過激活PI3K/Akt 信號途徑，增強骨骼肌FGF21 表達，進而調(diào)節(jié)全身代謝水平。

5 總結(jié)

越來越多的研究證實，F(xiàn)GF21在機體糖、脂代謝過程中發(fā)揮重要作用，并且運動對骨骼肌纖維和循環(huán)血液中FGF21 水平具有顯著影響。但是，運動是否通過調(diào)節(jié)FGF21 信號傳遞途徑影響機體代謝穩(wěn)態(tài)、改善胰島素抵抗目前尚不清楚。因此，深入探討FGF21 的作用機制，將對揭示FGF21 在運動改善機體代謝過程中的作用具有重要意義。