祝葉 林珍 鄭忠濤

(?？谑腥嗣襻t(yī)院 1全科醫(yī)學科，海南 ?？?570208；2神經(jīng)外科)

阿爾茨海默病(AD)是一類神經(jīng)退行性疾病，由于其在老年人中的高患病率而成為人們關注的焦點。報告顯示，超過65歲的老年人群中每10人中有1人發(fā)生AD，而超過85歲的老年人群中每3人就會出現(xiàn)1例AD患者〔1〕。AD患者最初的癥狀包括記憶力減退，認知障礙和混亂，并隨著時間的推移逐漸完全衰弱〔2〕。AD相關的神經(jīng)病理過程包括淀粉樣斑塊沉積、神經(jīng)原纖維纏結、炎癥、突觸和神經(jīng)元丟失等，且這些病理改變會在臨床癥狀出現(xiàn)前10～20年開始累積〔3〕。近年研究發(fā)現(xiàn)，炎癥和AD之間存在復雜聯(lián)系。炎癥在β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和Tau蛋白過度磷酸化中起促進作用，其機制可能通過觸發(fā)激酶細胞周期素依賴蛋白激酶(CDK)5，糖原合成酶激酶(GSK)3β和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK)等的激活，導致AD小鼠模型中Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化，進而出現(xiàn)認知障礙〔4〕。老年肥胖發(fā)生率在全世界人口中穩(wěn)步增加，與此同時，肥胖與認知能力下降得到越來越多的關注。人體臨床研究證明，肥胖與輕度認知功能障礙的發(fā)生風險有關，包括短期記憶和執(zhí)行功能缺陷及癡呆和AD〔5〕。肥胖本身是炎癥系統(tǒng)的慢性激活，而這種炎癥可最終從外周組織擴散到大腦〔6〕。血清C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)和中性粒細胞淋巴細胞比值(NLR)是被認為用于評估機體炎癥狀態(tài)的三個重要標志物〔7～9〕，但關于CRP、PCT和NLR與AD患者體重指數(shù)(BMI)的相關性尚未見報道。本研究旨在通過分析AD患者與健康老人CRP、PCT、NLR與BMI水平，并對AD患者CRP、PCT、NLR和BMI的相關性進行分析，探討炎癥與AD患者BMI的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年6月至2018年10月在海口市人民醫(yī)院收治的老年AD患者80例，男22例，女58例，中位年齡75歲，年齡65～89〔平均(75.82±6.33)〕歲，病程4個月至6年，平均病程(4.23±1.45)年。AD診斷標準依據(jù)2018中國癡呆與認知障礙診治指南標準〔10〕。AD患者納入標準：①線索回憶測試顯示情景記憶能力下降；②腦脊液Aβ下降、 Tau蛋白升高；③淀粉樣正電子發(fā)射型計算機斷層顯像，示蹤劑滯留增加；④通過臨床檢查和Blessed行為量表提示患者存在癡呆情況。AD患者排除標準：①精神病史；②重要臟器衰竭史、休克史等；③顱腦創(chuàng)傷與顱內(nèi)占位史。同期納入80例前來?？谑腥嗣襻t(yī)院健康體檢的老年人，男25例，女55例，中位年齡76歲，年齡66～87〔平均(76.40±6.12)〕歲。健康老年人排除心、肝、腎等重要臟器疾患者，排除顱腦創(chuàng)傷與顱內(nèi)占位史。

1.2 一般資料采集 采集對象一般資料如受教育情況、是否喪偶、是否獨居、身高、體重、吸煙史、飲酒史等，計算BMI。依據(jù)BMI將患者分為正常組(18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2)、肥胖組(24.0 kg/m2≤BMI<30.0 kg/m2)與非常肥胖組(≥30.0 kg/m2)〔11〕。

1.3 指標檢測 采用含有乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-2K)抗凝劑的抗凝管采集靜脈血2 ml，顛倒混勻后1 h內(nèi)進行血常規(guī)檢測，并計算NLR；采用含有促凝劑的采血管抽取靜脈血3 ml用于檢測CRP和PCT。NLR檢測采用血常規(guī)流式細胞術，檢測儀器為SysmexXE-2100血液分析儀(日本SYSMEX公司)，檢測試劑為其配套試劑。CRP檢測采用單向免疫擴散法，檢測儀器為AU5400全自動生化分析儀(日本奧林巴斯公司)，檢測試劑為其配套試劑。PCT檢測采用免疫發(fā)光測定法，檢測儀器為SpectraMaxL化學發(fā)光酶標儀〔美谷分子儀器(上海)有限公司〕，檢測試劑為其配套試劑。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0軟件進行F檢驗、SNK檢驗、χ2檢驗。相關性采用Pearson法。多元線性回歸計算影響AD的因素。

2 結 果

2.1 基本臨床資料 老年AD患者與健康老年人年齡、性別、吸煙史、飲酒史、受教育經(jīng)歷、喪偶和曾經(jīng)獨居等的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而老年AD患者BMI〔(25.76±6.75)kg/m2〕水平明顯高于健康老年人〔(22.52±5.13)kg/m2〕，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。依據(jù)BMI不同，將老年AD患者分為正常組、肥胖組和非常肥胖組后發(fā)現(xiàn)，3組年齡、性別、病程、吸煙史、飲酒史、受教育經(jīng)歷、喪偶和曾經(jīng)獨居等的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示各組間具有可比性，見表1。

表1 健康老年人與老年AD患者基本臨床資料比較

2.2 不同BMI分層老年AD患者CRP、PCT和NLR水平 如表2所示，與非常肥胖組相比，正常組和肥胖組老年AD患者CRP、PCT和NLR水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與肥胖組相比，正常組老年AD患者PCT和NLR水平均降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而正常組和肥胖組老年AD患者血清CRP水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 BMI與老年AD患者CRP、PCT和NLR的相關性 BMI與老年AD患者CRP(P<0.001)、PCT(P<0.001)和NLR(P<0.001)均呈正相關。見圖1。

表2 不同BMI分層老年AD患者CRP、PCT和NLR水平比較

與非常肥胖組比較:1)P<0.05；與肥胖組比較:2)P<0.05

圖1 BMI與老年AD患者CRP、PCT和NLR的相關性

2.4 多因素分析影響AD的因素 以AD發(fā)生與否作為因變量，CRP、PCT、NLR、BMI、年齡、性別、吸煙史、飲酒史、受教育經(jīng)歷、喪偶和曾經(jīng)獨居等作為自變量對所有研究對象進行多元線性回歸分析，賦值情況：性別(男性=0，女性=1)；吸煙史(無=0，有=1)；飲酒史(無=0，有=1)；受教育經(jīng)歷(無=0，有=1)；喪偶(無=0，有=1)；曾經(jīng)獨居(無=0，有=1)。結果表明，CRP、PCT、NLR、BMI、年齡與性別是影響AD發(fā)生的主要因素(P<0.05)，而吸煙史、飲酒史、受教育經(jīng)歷、喪偶和曾經(jīng)獨居等因素與AD發(fā)生無顯著相關性(P>0.05)，見表3。

表3 各因素與AD的多元線性回歸分析

3 討 論

目前，肥胖不僅被認為是一種慢性代謝性疾病，還被認為是影響先天和獲得性免疫系統(tǒng)功能的炎性疾病〔11〕。肥胖患者通常表現(xiàn)出由脂肪組織和腸道微生物群落引起的低級別的全身性炎癥，并且可增加對免疫介導性疾病的易感性〔11〕。諸如一些脂肪酸的飲食因素導致免疫細胞上的Toll樣受體4的激活，進而啟動炎癥級聯(lián)反應〔12〕。近年研究發(fā)現(xiàn)，肥胖相關的全身炎癥可能導致中樞性炎癥。臨床研究報告顯示，肥胖受試者外周炎癥狀態(tài)與患者認知能力下降之間存在正相關，相反的，因手術引起的體重減輕與患者外周炎癥反應減少及情緒狀態(tài)的顯著改善有關〔13〕。此外，Omotoso等〔14〕在肥胖的嚙齒動物模型中進行的研究表明，炎癥也發(fā)生在大腦內(nèi)，特別是在涉及情緒調(diào)節(jié)和記憶形成的區(qū)域，如海馬或皮質(zhì)?？梢钥闯?，神經(jīng)炎癥是認知衰退的重要機制。本研究提示，AD患者較健康者肥胖率更高，且肥胖與炎癥存在相關性。這可能的原因包括：①肥胖能誘發(fā)胰島素抵抗，這與脂肪細胞體積增大，受體相對減少，使得對胰島素敏感性降低有關。研究發(fā)現(xiàn)隨著胰島素抵抗的發(fā)生，老年人的組織能力會下降，而大腦尺寸也會變小，這是引起AD的重要原因之一〔15〕；②肥胖時脂肪組織所產(chǎn)生的多種炎癥因子可互相影響，并最終激活CDK5、GSK3β和p38-MAPK，導致AD的發(fā)生〔4〕；③研究發(fā)現(xiàn)，炎癥患者更易發(fā)生大腦萎縮，而大腦萎縮是癡呆或AD的前兆〔16〕。本研究AD患者肥胖人數(shù)約占43.75%，這一肥胖比率與多個學者的數(shù)據(jù)相符合〔17，18〕，Jasiecki等〔17〕研究的AD患者肥胖率為37.16%；Zhong等〔18〕研究的AD患者肥胖率為44.62%。值得注意的是，2018年公布數(shù)據(jù)顯示，我國總體肥胖率為9.9%，而60歲以上人口中，肥胖人口比例達到27.3%〔19〕，本研究中肥胖人群分布情況高于我國平均水平，提示AD患者中肥胖率高于普通老年人群。此外，本研究納入的AD患者男性和女性的比值為1∶2.64，符合AD的流行病學特征〔20〕，提示我們納入的人群具有代表性。多元線性回歸分析結果顯示，CRP、PCT、NLR、BMI、年齡與性別是老年AD的影響因素，這進一步說明，控制炎癥刺激、減低體重有助于降低老年AD的發(fā)病風險。

本研究仍存在以下不足處：①納入的研究對象例數(shù)仍然有限，仍需加大樣本例數(shù)進一步驗證；②本次研究未就CRP、PCT、NLR和BMI等因素對AD發(fā)生的潛在機制進行探究，今后可通過細胞與動物實驗進行深入分析。