編譯 江澤珍

20世紀(jì)60年代初，有科學(xué)家聲稱，出生后哺乳動(dòng)物大腦內(nèi)可以生成新的神經(jīng)元，這一結(jié)論引起了大量的懷疑和爭(zhēng)論。之后的20年，陸續(xù)有研究在哺乳動(dòng)物大腦中檢測(cè)到了成體神經(jīng)發(fā)生的現(xiàn)象。

科學(xué)界曾認(rèn)為，生物體在出生之后是不可能產(chǎn)生新神經(jīng)元的，也就是說(shuō)，大腦內(nèi)的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)在出生后就不會(huì)發(fā)生改變。但在腦部特定區(qū)域檢測(cè)出成體神經(jīng)發(fā)生的研究表明大腦比之前理解的更有可塑性，而且成體神經(jīng)發(fā)生對(duì)自我認(rèn)知、記憶以及神經(jīng)退行性疾病都有影響。

神經(jīng)發(fā)生通過(guò)神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)前體細(xì)胞分裂形成，這些神經(jīng)前體細(xì)胞遷移后發(fā)育成神經(jīng)元。曾認(rèn)為這一過(guò)程只發(fā)生于胚胎發(fā)育階段，因此出生后就不會(huì)產(chǎn)生新的神經(jīng)元。出乎意料的是，研究人員發(fā)現(xiàn)很多哺乳動(dòng)物在整個(gè)生命過(guò)程中，腦部特定區(qū)域會(huì)有新神經(jīng)細(xì)胞形成，尤其是海馬體，它是與記憶密切相關(guān)的腦區(qū)。

關(guān)于成人后神經(jīng)發(fā)生有不少爭(zhēng)論。其中機(jī)理層面的質(zhì)疑在于：新生成的神經(jīng)元如何融入一個(gè)成熟大腦網(wǎng)絡(luò)？另一個(gè)理論層面的擔(dān)憂在于，如果成熟大腦中可以生成新的神經(jīng)元，那么記憶甚至對(duì)自我的認(rèn)知就會(huì)不穩(wěn)定。而在成年嚙齒類動(dòng)物大腦內(nèi)的發(fā)現(xiàn)打消了這些疑慮。研究人員在嚙齒類動(dòng)物大腦中，對(duì)分裂后的細(xì)胞和遺傳標(biāo)志物進(jìn)行標(biāo)記，在神經(jīng)干細(xì)胞和前體細(xì)胞區(qū)域中，檢測(cè)到了新神經(jīng)細(xì)胞的形成。不過(guò)他們發(fā)現(xiàn)，形成新神經(jīng)細(xì)胞只是在腦部特定的幾個(gè)區(qū)域，且新生成的神經(jīng)元數(shù)量比較少。

20世紀(jì)90年代，研究人員對(duì)更多的物種進(jìn)行檢測(cè)，包括非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物以及人類。而大家關(guān)注的焦點(diǎn)從是否會(huì)形成新神經(jīng)元轉(zhuǎn)移至了研究新神經(jīng)元在細(xì)胞和分子層面的發(fā)生機(jī)制，但是這一研究極具挑戰(zhàn)，因?yàn)楫?dāng)時(shí)認(rèn)為，成人大腦中缺乏支撐神經(jīng)發(fā)生的發(fā)育信號(hào)和結(jié)構(gòu)。此外，大家還關(guān)注成體神經(jīng)發(fā)生是否會(huì)對(duì)動(dòng)物的行為產(chǎn)生影響。之后的研究表明：學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)、大量的環(huán)境刺激以及壓力等對(duì)成體神經(jīng)發(fā)生有著顯著的影響，包括細(xì)胞的增殖、遷移、變異、生存以及整合。而且這些經(jīng)歷似乎對(duì)動(dòng)物的行為有著一定的影響，這些影響的大小與成體神經(jīng)發(fā)生的比例和程度也有著直接的聯(lián)系。

雖然這個(gè)課題的后續(xù)研究不斷，但由于檢測(cè)方法的限制，技術(shù)層面的爭(zhēng)論一直沒(méi)有得到解決。尤其是有研究人員聲稱在食蟹獼猴大腦新皮質(zhì)中探測(cè)出神經(jīng)發(fā)生后，技術(shù)問(wèn)題再次被推到了風(fēng)口浪尖上。因?yàn)檫@個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果在之后被認(rèn)為不太可能發(fā)生。20世紀(jì)60年代，有一部分人暴露在原子彈測(cè)試中，受到了電離輻射。研究人員為了檢驗(yàn)這批人死后的大腦神經(jīng)元，專門(mén)研發(fā)了放射性碳定年法。通過(guò)升級(jí)該方法，研究人員在人類的新皮質(zhì)、小腦和嗅球中并未能檢測(cè)出神經(jīng)發(fā)生。但是，通過(guò)這個(gè)方法證實(shí)了人類從出生到第90個(gè)年頭，海馬體中神經(jīng)發(fā)生的比例是穩(wěn)定的。利用免疫染色技術(shù)（將抗體作為樣本檢測(cè)標(biāo)志）對(duì)死后人腦的研究也支持了這一結(jié)果。免疫染色技術(shù)通過(guò)檢測(cè)死亡的人腦，在海馬體分區(qū)——齒狀回的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了多種增殖印記以及早期神經(jīng)發(fā)生的印記（齒狀回是海馬體的一個(gè)分區(qū)，負(fù)責(zé)新記憶的形成、對(duì)新環(huán)境的探索，還有一些其他功能）。該研究還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生的數(shù)量和個(gè)體的年齡以及其疾病之間的關(guān)聯(lián)，包括阿爾茨海默癥和抑郁癥。但是由于一些技術(shù)的挑戰(zhàn)，對(duì)于死后大腦的研究并未達(dá)成共識(shí)，這些技術(shù)挑戰(zhàn)包括組織固定時(shí)離死亡時(shí)間的差異，生前個(gè)體的不同經(jīng)歷以及在免疫染色時(shí)使用抗體的不同等。

20世紀(jì)90年代，研究人員希望通過(guò)人為增加或降低神經(jīng)發(fā)生的比例推算出嚙齒類動(dòng)物海馬體中成體神經(jīng)發(fā)生的因果關(guān)系及功能。雖然研究表明嚙齒類動(dòng)物的成體神經(jīng)發(fā)生是學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程所必需的，但并沒(méi)有解釋清楚結(jié)果，并沒(méi)有構(gòu)建好理論框架，以致成體神經(jīng)發(fā)生對(duì)海馬體功能如何產(chǎn)生影響仍然是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。能達(dá)成一致的是這些研究定義了一些新神經(jīng)元的潛在功能，包括增強(qiáng)抗壓的情緒彈性功能，提升區(qū)分相似經(jīng)歷的能力，將時(shí)間與情景記憶整合的功能以及記起已遺忘記憶的功能。由于嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究目標(biāo)不同，得出的實(shí)驗(yàn)解釋也不一樣。因此，研究人員需要在理論模型的幫助下，調(diào)和不同的解釋，但是要確定海馬體中的神經(jīng)發(fā)生對(duì)成人行為的影響還需要更多的研究。

然而，由于近期兩項(xiàng)研究的結(jié)果大相徑庭，導(dǎo)致?tīng)?zhēng)論持續(xù)進(jìn)行中。一個(gè)是說(shuō)成人大腦海馬體神經(jīng)發(fā)生無(wú)法檢測(cè)，而另一個(gè)則說(shuō)在人類出生到變老的過(guò)程中都有持續(xù)的海馬體神經(jīng)發(fā)生。兩項(xiàng)研究都基于一個(gè)相同的前提：如果人類有神經(jīng)發(fā)生，那么神經(jīng)干細(xì)胞和前體細(xì)胞的特定標(biāo)志物會(huì)在齒狀回中顯示出來(lái)。

兩項(xiàng)研究都明確了成年老鼠齒狀回里的神經(jīng)干細(xì)胞和前體細(xì)胞的解剖、分子特征。他們分別用了一些相似的抗體對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞、前體細(xì)胞、增殖細(xì)胞、遷移神經(jīng)前體細(xì)胞以及神經(jīng)元成熟的不同階段進(jìn)行免疫標(biāo)記。兩項(xiàng)研究基于的前提都是：如果海馬體中存在神經(jīng)發(fā)生，那么這些印記與細(xì)胞之間的聯(lián)接就會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)。兩項(xiàng)研究都在成人海馬體中檢測(cè)出了帶有免疫標(biāo)記的細(xì)胞，但是他們對(duì)于免疫標(biāo)記的結(jié)果是否代表神經(jīng)發(fā)生有著不同的判斷標(biāo)準(zhǔn)，即免疫標(biāo)記的結(jié)果對(duì)于神經(jīng)源性細(xì)胞發(fā)生是充足條件還是相關(guān)條件存在分歧。不同的技術(shù)會(huì)使研究發(fā)生很大的變化，比如取樣時(shí)研究主體的死亡時(shí)間，組織的固定方式，研究對(duì)象生前的生理及心理狀態(tài)，這些就是為什么很難形成一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)去判斷檢測(cè)出的免疫標(biāo)記細(xì)胞是否就是新生成的神經(jīng)干細(xì)胞或前體細(xì)胞。

目前，根據(jù)溴脫氧尿苷技術(shù)和放射性碳定年法提供的依據(jù)，再加上對(duì)研究主體死后時(shí)間、生前信息、組織固定流程以及細(xì)胞計(jì)數(shù)的方法進(jìn)行了更為嚴(yán)格的設(shè)定，人們相信了人類海馬體中存在成體神經(jīng)發(fā)生。但為了解決這場(chǎng)爭(zhēng)論，對(duì)人類成體神經(jīng)發(fā)生的研究需要進(jìn)行改進(jìn)。

理想的方案，例如，需要大量的研究去證實(shí)；對(duì)現(xiàn)有的功能性磁共振成像這類探測(cè)間接標(biāo)志的方法進(jìn)行拓展，更多地運(yùn)用直接探測(cè)成體神經(jīng)發(fā)生的技術(shù)，比如質(zhì)子磁共振波譜或者探針可以研發(fā)成正電子發(fā)射斷層腦成像技術(shù)等。除此以外，死后大腦的單細(xì)胞RNA測(cè)序研究正在進(jìn)行中，這將為理解神經(jīng)源性細(xì)胞的組成提供更多有價(jià)值的信息。

哺乳動(dòng)物的神經(jīng)發(fā)生受到很多行為因素的調(diào)控

跑步可以誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生，促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖。在神經(jīng)元活動(dòng)過(guò)程中，富集作用和神經(jīng)元的生存相互促進(jìn)。相比之下，壓力會(huì)抑制神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖。學(xué)習(xí)行為對(duì)大腦的影響更為復(fù)雜，在某些階段會(huì)抑制神經(jīng)發(fā)生，而某些階段又能促成神經(jīng)發(fā)生。

還有一個(gè)更普遍的方法就是創(chuàng)建腦樣本資源庫(kù)并實(shí)行開(kāi)放政策，對(duì)這類研究將非常有幫助。因?yàn)檫@種腦樣本資源庫(kù)對(duì)于死后大腦組織會(huì)有清晰、可靠的記錄，并且以最佳的存儲(chǔ)條件標(biāo)準(zhǔn)化存放，這樣不同機(jī)構(gòu)的研究人員就可以對(duì)相同的組織運(yùn)用自己的印記和抗體進(jìn)行研究。

最近一項(xiàng)研究因?yàn)檠芯恐黧w死后延遲時(shí)間短，臨床特征清晰，組織固定流程完整，量化方法先進(jìn)引起了大家的注意，它表明，在人類活到第90個(gè)年頭時(shí)，海馬體中依然存在成體神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象。如果是阿爾茨海默癥的患者，神經(jīng)發(fā)生數(shù)量會(huì)明顯減少。由于海馬體以及它的學(xué)習(xí)、記憶、情緒彈性功能與阿爾茨海默癥的前期發(fā)病機(jī)理有著很強(qiáng)的聯(lián)系，因此建立可靠、一致的研究方法就顯得更為重要了。

成年哺乳動(dòng)物腦中的神經(jīng)干細(xì)胞和前體細(xì)胞最終一定會(huì)融合到腦回路中，這在細(xì)胞層面上為成體大腦可塑性提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。大腦可塑性，是指腦細(xì)胞在面臨環(huán)境刺激時(shí)會(huì)發(fā)生解剖和功能性變化。更為特別的是，這些新生成的神經(jīng)干細(xì)胞和前體細(xì)胞以及它們的“子孫”的命運(yùn)和功能會(huì)由個(gè)體的內(nèi)部和外部環(huán)境共同決定。

矛盾和爭(zhēng)論都能推進(jìn)科學(xué)更好地發(fā)展，促使科學(xué)家研發(fā)出更可靠的方法和程序。這一過(guò)程正在進(jìn)行中，這些新工具將會(huì)指引我們更好地理解哺乳動(dòng)物成體神經(jīng)發(fā)生的機(jī)制和功能。