李穎， 激揚(yáng)， 王雪莉

影像研究結(jié)果表明人腦在結(jié)構(gòu)和功能上存在性別差異[1-3]。對(duì)行為和認(rèn)知的相關(guān)研究結(jié)果顯示，男性在視覺(jué)空間信息處理和數(shù)學(xué)方面優(yōu)于女性，而女性在語(yǔ)言、記憶和情感處理等方面優(yōu)于男性[4-5]。現(xiàn)有的研究手段注重單一腦影像指標(biāo)的差異研究而忽視了多指標(biāo)的整合性差異，多采用靜態(tài)指標(biāo)而忽略腦功能的動(dòng)態(tài)變化特征。本研究基于靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)，通過(guò)滑動(dòng)時(shí)間窗方法，對(duì)一系列靜息態(tài)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化特征和指標(biāo)間的整合一致性特征進(jìn)行分析，旨在探討我國(guó)健康成年人腦功能自發(fā)活動(dòng)的性別差異，探尋在認(rèn)知和行為上性別差異的腦功能解釋。

材料與方法

1.基本臨床資料

本研究招募了37例本地健康成年志愿者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①健康成年人，右利手；②無(wú)任何神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀及體征；③無(wú)顱腦手術(shù)或外傷史，無(wú)高血壓和糖尿病等病史；④無(wú)MRI檢查禁忌證；⑤無(wú)酗酒、吸煙成癮、長(zhǎng)期服用藥物、和毒品依賴(lài)等；⑥無(wú)抽搐、癲癇或痙攣史，無(wú)腦炎或腦膜炎病史；⑦頭顱MRI常規(guī)掃描無(wú)明顯異常。剔除標(biāo)準(zhǔn)：圖像上偽影較明顯或經(jīng)預(yù)處理后圖像質(zhì)量不理想。要求被試在檢查前3天內(nèi)不能飲酒，檢查前24小時(shí)內(nèi)不服用任何藥物。本研究經(jīng)西安醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有被試自愿參與并簽署知情同意書(shū)。

37例被試按性別進(jìn)行分組，兩組間基本人口學(xué)特征的比較見(jiàn)表1。兩組被試的年齡和受教育程度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而男性的身高和體重均顯著高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組受試者人口學(xué)特征的比較

2.MRI掃描方法

所有被試采集了靜息態(tài)功能(rest-state functional MRI，rs-fMRI)數(shù)據(jù)和3D T1WI(結(jié)構(gòu)像)數(shù)據(jù)。使用GE Signa Excite 3.0T磁共振掃描儀和8通道相控陣頭線圈，被試取仰臥位，使用配套的泡沫墊固定其頭部，囑被試保持睜眼、放松的狀態(tài)。Rs-fMRI掃描參數(shù)：梯度回波序列，TE 0 ms，TR 2000 ms，層厚4 mm，層距0 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，視野240 mm×240 mm，矩陣64×64，掃描40層，采用先奇數(shù)層后偶數(shù)層的交錯(cuò)掃描方式，采集185個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，總掃描時(shí)間約7 min。然后行高分辨率3D結(jié)構(gòu)像采集，采用3D快速擾相梯度回波序列，掃描參數(shù)：TR 10 ms，TE 4.6～14.0 ms，視野240 mm×240 mm，矩陣240×240，翻轉(zhuǎn)角15°，層厚1 mm，層間距0 mm，掃描層數(shù)160，體素大小1 mm3，掃描時(shí)間約7 min。

3.圖像預(yù)處理

全部被試的DICOM數(shù)據(jù)經(jīng)整理后，使用DPABI v3.0軟件包(http://rfmri.org/DPABI)進(jìn)行預(yù)處理。DPABI是基于統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖SPM12(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)的多線程流線式處理軟件，能夠?qū)σ唤M被試的rs-fMRI預(yù)處理圖像和相關(guān)測(cè)量指標(biāo)進(jìn)行批量運(yùn)算[6]。具體的預(yù)處理流程如下：①剔除每名被試rs-fMRI時(shí)間序列中前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)；②時(shí)間層校正；③頭動(dòng)校正；④結(jié)構(gòu)像對(duì)齊至平均功能像；⑤將全腦結(jié)構(gòu)像分割為灰質(zhì)(gray matter)、白質(zhì)(white matter)和腦脊液(cerebrospinal fluid)；⑥噪聲回歸：使用Friston 24參數(shù)回歸模型(即6個(gè)頭動(dòng)參數(shù)和6個(gè)前一時(shí)間點(diǎn)頭動(dòng)參數(shù)及其二次項(xiàng))來(lái)消除頭動(dòng)效應(yīng)，以及白質(zhì)和腦脊液信號(hào)，加入線性回歸因子去除數(shù)據(jù)的線性漂移；⑦使用李代數(shù)微分同胚配準(zhǔn)算法(diffeomorphic anatomical registration through exponentiated lie algebra，DARTEL)工具將每例被試的功能像從個(gè)體空間配準(zhǔn)到MNI 152空間，并重采樣至體素大小為3 mm×3 mm×3 mm；⑧使用0.01～0.10 Hz帶通濾波器進(jìn)行濾波；⑨使用4 mm的高斯全高半寬核函數(shù)對(duì)配準(zhǔn)后的圖像進(jìn)行平滑。

需要專(zhuān)門(mén)指出的是，在四項(xiàng)靜息態(tài)指標(biāo)中，對(duì)局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和中心度(degree centrality，DC)的計(jì)算使用的是未進(jìn)行平滑的數(shù)據(jù)；而對(duì)低頻振蕩幅(amplitude of low frequency fluctuations， ALFF)的計(jì)算使用的是未進(jìn)行濾波的數(shù)據(jù)，因?yàn)樵谟?jì)算此指標(biāo)的過(guò)程中已經(jīng)包含了濾波。

4.rs-fMRI指標(biāo)的測(cè)量

本研究中對(duì)rs-fMRI進(jìn)行分析，主要獲得了腦組織的四項(xiàng)靜息態(tài)指隨時(shí)間序列的測(cè)量值標(biāo)的測(cè)量值。①ALFF：ALFF計(jì)算的是將某體素的時(shí)間序列特征值進(jìn)行傅里葉變換至頻率空間后，獲得在特定頻率范圍內(nèi)的振幅均值。對(duì)于靜息態(tài)數(shù)據(jù)，頻率取0.01～0.10 Hz。ALFF反映了腦自發(fā)活動(dòng)的低頻振蕩強(qiáng)度[7]。②ReHo：反映腦區(qū)域活動(dòng)的一致性(或稱(chēng)為同步性)，計(jì)算方法為某體素與其在空間上相鄰的26個(gè)體素的血氧水平依賴(lài)(blood oxygen level dependent，BOLD)信號(hào)在時(shí)間序列上的肯達(dá)爾和諧系數(shù)(Kendall′s W)[8]。③DC：計(jì)算某體素與全腦其它體素之間BOLD信號(hào)時(shí)間序列的相關(guān)系數(shù)r，然后對(duì)r高于閾值0.25的所有正向相關(guān)系數(shù)計(jì)算加權(quán)和，以此作為該體素的DC值[9]。DC反映了腦局部區(qū)域與全腦直接功能連接的總強(qiáng)度，DC值高的區(qū)域往往是腦網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)。④全局信號(hào)相關(guān)性(global signal correlation,GSCorr)：將全腦中所有體素時(shí)間序列BOLD信號(hào)的平均值提取為全局信號(hào)，然后計(jì)算每個(gè)體素的時(shí)間序列BOLD信號(hào)與全局信號(hào)之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)，并使用Fisher Z變換進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理[10]。

圖1 腦功能圖像顯示靜息態(tài)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化程度及體素層級(jí)的動(dòng)態(tài)一致性存在性別差異的腦區(qū)(采用GRF進(jìn)行多重比較校正，校正后閾值為P<0.05)，冷色代表女性該指標(biāo)值低于男性，暖色代表女性高于男性。a)ALFF動(dòng)態(tài)變化程度的腦功能圖，顯示女性在左側(cè)PMC和dlPFC區(qū)域的ALFF動(dòng)態(tài)變化程度顯著低于男性； b) GSCorr動(dòng)態(tài)變化程度的腦功能圖，顯示女性在左側(cè)ITG和MTG區(qū)域的GSCorr動(dòng)態(tài)變化程度顯著低于男性； c) DC動(dòng)態(tài)變化程度的腦功能圖，顯示女性在右側(cè)dlPFC區(qū)域的DC動(dòng)態(tài)變化程度顯著高于男性； d) 體素層級(jí)四項(xiàng)指標(biāo)間動(dòng)態(tài)一致性的腦功能圖，顯示女性在右側(cè)SMG和島葉區(qū)域的指標(biāo)間動(dòng)態(tài)一致性顯著高于男性。

5.rs-fMRI指標(biāo)的動(dòng)態(tài)一致性分析

對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)性分析使用了滑動(dòng)時(shí)間窗口技術(shù)(sliding window)，對(duì)4項(xiàng)靜息態(tài)指標(biāo)在每一次滑動(dòng)時(shí)間窗中都進(jìn)行了計(jì)算?；瑒?dòng)窗口的長(zhǎng)度選擇30個(gè)時(shí)間點(diǎn)，每次向前滑動(dòng)1個(gè)時(shí)間點(diǎn)。因此對(duì)每項(xiàng)靜息態(tài)指標(biāo)而言，180個(gè)掃描時(shí)間點(diǎn)即可得到151個(gè)動(dòng)態(tài)變化的該指標(biāo)的測(cè)量值。為了定量分析比較各項(xiàng)指標(biāo)的時(shí)間動(dòng)態(tài)特征，在上述動(dòng)態(tài)測(cè)量值的基礎(chǔ)上，計(jì)算各指標(biāo)所有時(shí)間窗的測(cè)量值的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)來(lái)反映各項(xiàng)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化程度。

對(duì)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)一致性分析分兩個(gè)層面來(lái)計(jì)算：一是體素級(jí)別全部時(shí)間上的一致性(voxel-wise concordance)。對(duì)于每個(gè)體素而言，計(jì)算其4種指標(biāo)之間隨時(shí)間變化的肯達(dá)爾和諧系數(shù)，來(lái)反映該體素的指標(biāo)間動(dòng)態(tài)一致性，逐個(gè)體素計(jì)算，形成時(shí)間一致性腦圖；二是空間模式的一致性(volume-wise concordance)：對(duì)于151次滑動(dòng)窗口計(jì)算得到的4項(xiàng)靜息態(tài)指標(biāo)(ALFF，ReHo，DC，GSCorr)，逐個(gè)窗口計(jì)算4種指標(biāo)的腦圖在空間模式上的肯達(dá)爾和諧系數(shù)，從而得到151個(gè)隨時(shí)間變化的空間一致性值?？线_(dá)爾和諧系數(shù)作為一種非參檢驗(yàn)法，對(duì)樣本總體分布沒(méi)有要求[11]，而且對(duì)不同靜息態(tài)指標(biāo)之間取值范圍不同具有較高的適應(yīng)性。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用雙樣本t檢驗(yàn)分別對(duì)四項(xiàng)靜息態(tài)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化程度(SD值)在性別分組間的差異進(jìn)行比較，檢驗(yàn)結(jié)果使用高斯隨機(jī)場(chǎng)(Gaussian random field，GRF)理論進(jìn)行多重比較校正，校正后的團(tuán)塊顯著性閾值為P<0.05。對(duì)于靜息態(tài)指標(biāo)，體素層級(jí)動(dòng)態(tài)一致性，采用雙樣本t檢驗(yàn)比較時(shí)間一致性腦圖的性別差異，同樣使用GRF進(jìn)行多重比較校正，校正后團(tuán)塊顯著性閾值為P<0.05；對(duì)空間動(dòng)態(tài)一致性，采用雙樣本t檢驗(yàn)比較男女組間的差異，顯著性閾值為P<0.05。

結(jié) 果

1.rs指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化程度的性別差異

兩組間靜息態(tài)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)特征及動(dòng)態(tài)一致性存在差異的腦區(qū)分布見(jiàn)表1和圖1。女性組右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(dorsal-lateral prefrontal cortex，dlPFC)的SDDC顯著高于男性；男性組左側(cè)運(yùn)動(dòng)前皮層(premotor cortex，PMC)和左側(cè)dlPFC的SDALFF顯著高于女性組，同時(shí)左側(cè)顳下回(inferior temporal gyrus，ITG)和左側(cè)顳中回(middle temporal gyrus，MTG)的SDGSCorr顯著高于女性組。兩組間各腦區(qū)的ReHo的動(dòng)態(tài)變化程度無(wú)明顯差異。

2.指標(biāo)間動(dòng)態(tài)一致性的性別差異

兩組被試在體素層級(jí)4項(xiàng)靜息態(tài)指標(biāo)之間動(dòng)態(tài)一致性的比較結(jié)果顯示，女性組在右側(cè)緣上回(supramarginal gyrus,SMG)和右側(cè)腦島(insula)的各項(xiàng)指標(biāo)間的體素動(dòng)態(tài)一致性顯著高于男性，如表2、圖1d所示。

根據(jù)本研究滑動(dòng)窗口的設(shè)置，反映每例被試各項(xiàng)指標(biāo)間空間模式一致性的共有151個(gè)數(shù)值，繪制男女組中各項(xiàng)指標(biāo)間空間一致性的動(dòng)態(tài)曲線(圖2)，并采用雙樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，結(jié)果顯示女性健康被試4項(xiàng)靜息態(tài)指標(biāo)之間空間分布的一致性顯著高于男性健康被試(圖3)，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.59，P=0.0001)。

表2 兩組間靜息態(tài)指標(biāo)動(dòng)態(tài)特征及動(dòng)態(tài)一致性存在差異的腦區(qū)特征

注：*BA為布羅德曼分區(qū)(Brodmann area)。

圖2 男性和女性組中指標(biāo)間空間動(dòng)態(tài)一致性均值曲線。 圖3 指標(biāo)間空間動(dòng)態(tài)一致性均值的統(tǒng)計(jì)分析圖，顯示女性組的指標(biāo)間空間動(dòng)態(tài)一致性顯著高于男性組。

討 論

性別差異貫穿于人類(lèi)文明的整個(gè)發(fā)展歷程，男性和女性在生理和心理上存在顯著差異，處理事務(wù)和情感的方式也明顯不同。性別差異一直是人們認(rèn)識(shí)自身的研究熱點(diǎn)。本研究通過(guò)腦功能成像的方式來(lái)探討中國(guó)健康成年男性和女性之間自發(fā)腦功能活動(dòng)上的差異，旨在進(jìn)一步認(rèn)識(shí)性別差異導(dǎo)致的思維方式、情緒控制等腦功能上的根源。

自發(fā)性腦功能活動(dòng)是一種不間斷的神經(jīng)和代謝過(guò)程，在人類(lèi)腦功能中發(fā)揮著重要作用[12]。近年來(lái)，大量的研究基于各種指標(biāo)來(lái)分析自發(fā)腦活動(dòng)的群體和個(gè)體差異[13]，例如常用的基于種子點(diǎn)的功能連接、靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的獨(dú)立成分分析和基于圖論的功能網(wǎng)絡(luò)分析等方法[14]。采用了各種靜息態(tài)相關(guān)指標(biāo)來(lái)描述腦功能狀態(tài)的不同屬性特征，這其中應(yīng)用較廣泛的指標(biāo)有ALFF[7]、與時(shí)間序列相關(guān)的不同腦區(qū)間的功能連接、ReHo[8]、DC[9]和GSCorr等。

進(jìn)一步可對(duì)自發(fā)性腦活動(dòng)相關(guān)指標(biāo)的一致性進(jìn)行研究，分析各種指標(biāo)間的異同之處[11]。這就衍生出兩種不同層次的一致性計(jì)算方法：其一為體素之間不同指標(biāo)間的一致性特征，其二為各項(xiàng)指標(biāo)間空間分布的一致性特征。計(jì)算這種一致性隨著時(shí)間變化的規(guī)律，可以通過(guò)滑動(dòng)時(shí)間窗技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)。目前滑動(dòng)時(shí)間窗在功能連接和獨(dú)立成分分析的時(shí)間變化特性的相關(guān)研究中得到了有效地應(yīng)用[15-16]。不同的靜息態(tài)fMRI指標(biāo)反映了腦自發(fā)活動(dòng)的不同方面的特征，指標(biāo)間的一致性則反映了大腦在不同功能層面的整合能力。有研究表明，指標(biāo)間一致性與年齡存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系[11]，孤獨(dú)癥患者的腦自發(fā)活動(dòng)的動(dòng)態(tài)性及其整合相比于健康人顯著降低[17]。

本研究采用這種新的動(dòng)態(tài)一致性指標(biāo)和其時(shí)間整合的一致性變化特征對(duì)不同性別組之間腦自發(fā)活動(dòng)的特征進(jìn)行了分析。結(jié)果表明，ALFF、DC和GSCorr這三項(xiàng)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)性變化程度上，男性組和女性組之間存在顯著差異。

女性組右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的DC變化程度顯著高于男性組，基于體素層級(jí)右側(cè)緣上回和右側(cè)腦島的各項(xiàng)指標(biāo)間的動(dòng)態(tài)一致性顯著高于男性。背外側(cè)前額葉皮層在執(zhí)行控制功能中發(fā)揮重要作用[18]，主要負(fù)責(zé)執(zhí)行工作記憶、認(rèn)知靈活性、計(jì)劃、抑制和抽象能力等腦功能。近期有研究結(jié)果顯示，背外側(cè)前額葉皮層在風(fēng)險(xiǎn)下和不確定性下的決策中發(fā)揮重要作用[19]。前額葉的活動(dòng)異常還可能導(dǎo)致敏感和情緒不穩(wěn)定[20]。女性在這一區(qū)域的DC變異性(SD)高于男性，表明女性的dlPFC與其它腦區(qū)之間的功能連接強(qiáng)度和數(shù)量隨時(shí)間變化較大。同時(shí)，我們注意到左側(cè)dlPFC的ALFF變異性(SD)卻是剛好相反的結(jié)果，男性高于女性，表明女性dlPFC的活躍程度動(dòng)態(tài)變化程度較小。兩種指標(biāo)不同的結(jié)果，看似矛盾，實(shí)際是相互印證了性別差異。我們認(rèn)為，ALFF變異性差異可能是女性dlPFC自身的激活程度一直處于"穩(wěn)定"但偏低的狀態(tài)。dlPFC的自身活性不變而對(duì)外連接數(shù)量和對(duì)外連接的強(qiáng)度發(fā)生了變化，恰恰說(shuō)明女性相對(duì)于男性而言，不能較好地將控制功能維持在一個(gè)穩(wěn)定的狀態(tài)。dlPFC在執(zhí)行控制、抑制及決策功能時(shí)需要與其它腦區(qū)緊密配合才能完成[21]，DC的不穩(wěn)定說(shuō)明這種執(zhí)行控制功能的腦功能網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)不穩(wěn)定，容易受到其它因素的影響，因而女性與男性比較，相對(duì)而言，表現(xiàn)為行為沖動(dòng)的可能性更高。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)決策任務(wù)的完成能力偏低。緣上回位于Brodmann 40分區(qū)，主要負(fù)責(zé)語(yǔ)言的感知和加工。根據(jù)最近的研究結(jié)果，右側(cè)緣上回在移情中起決定性作用，能夠使人克服自私自利的趨勢(shì)[22]，從而富有同情心。腦島則參與多種腦功能活動(dòng)，通常認(rèn)為腦島參與了情感[23]和自體感知[24]等功能活動(dòng)。女性的動(dòng)態(tài)一致性指標(biāo)在右側(cè)緣上回和右側(cè)腦島均顯著高于男性，說(shuō)明女性的緣上回和腦島區(qū)域在4種靜息態(tài)指標(biāo)中整合能力都要高于男性。這可能解釋了女性具有更強(qiáng)的語(yǔ)言能力，更多的同情心，以及更注重自體感受的腦功能基礎(chǔ)。

相對(duì)的，除了左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層之外，男性組左側(cè)PMC的動(dòng)態(tài)變化程度(SDALFF)顯著高于女性組，同時(shí)左側(cè)ITG和MTG的SDGSCorr顯著高于女性組。PMC主要負(fù)責(zé)軀體的運(yùn)動(dòng)功能，在運(yùn)動(dòng)控制、學(xué)習(xí)和中風(fēng)恢復(fù)中發(fā)揮重要作用[25]。我們認(rèn)為男性的PMC的活躍性隨著時(shí)間自發(fā)地波動(dòng)，可能代表男性在靜息狀態(tài)下內(nèi)生的運(yùn)動(dòng)沖動(dòng)要高于女性，更好動(dòng)而不是保持安靜。而男性的顳下回和顳中回的GSCorr的動(dòng)態(tài)變異性較高則說(shuō)明男性被試顳葉的活躍性和全腦平均活動(dòng)強(qiáng)度不同步，這似乎表明在靜息態(tài)下男性顳葉的活躍程度波動(dòng)要顯著高于女性。顳下回和顳中回屬于輔助視覺(jué)區(qū)，根據(jù)Grotheer等[26]的研究結(jié)果，顳下回對(duì)于數(shù)字視覺(jué)刺激更為敏感。而且，更進(jìn)一步的研究表明，顳下回在數(shù)學(xué)運(yùn)算中也可能扮演重要角色[27]。本組研究結(jié)果與上述結(jié)果(男性對(duì)于數(shù)字和數(shù)學(xué)運(yùn)算的優(yōu)勢(shì))間具有一致性。

本研究結(jié)果和既往關(guān)于性別差異相關(guān)研究的結(jié)果基本一致[3,28]，進(jìn)一步證實(shí)了在靜息態(tài)下，不同性別的腦神經(jīng)自發(fā)活動(dòng)的動(dòng)態(tài)變化特性存在明顯差異，反映多種腦功能靜態(tài)指標(biāo)之間動(dòng)態(tài)整合度的一致性也存在明顯的性別差異。本研究中所發(fā)現(xiàn)的腦靜息態(tài)指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化程度及一致性存在差異的腦區(qū)，能夠很好地解釋不同性別在行為和認(rèn)知領(lǐng)域的差異，為進(jìn)一步的研究指明了方向。今后應(yīng)增加被試的行為和心理學(xué)認(rèn)知測(cè)試，并進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，更詳細(xì)地分析行為和認(rèn)知測(cè)試得分與動(dòng)態(tài)性和一致性之間的關(guān)系，得到更科學(xué)有力的研究結(jié)論。