王熠慧　陳婉珍　朱方石

【摘要】 本文就近10年來活血化瘀法對胃癌前病變（PLGC）的臨床治療現(xiàn)狀，從活血化瘀法治則的建立及立法的基礎(chǔ)、活血化瘀法對胃黏膜萎縮的療效作用、對腸上皮化生及不典型增生的抑制作用甚或阻斷和逆轉(zhuǎn)作用等四個(gè)方面進(jìn)行了綜述。研究現(xiàn)狀表明，活血化瘀法治療PLGC具有理論基礎(chǔ)和實(shí)踐依據(jù)，其治法的確立符合PLGC瘀血阻滯的主要病機(jī)，活血化瘀法為治療PLGC之常法，能顯著改善PLGC臨床癥狀，并能有效抑制PLGC進(jìn)程和發(fā)展，具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。但尚需進(jìn)一步凝練方藥，進(jìn)行規(guī)范的療效評價(jià)研究。

【關(guān)鍵詞】 活血化瘀法; 胃癌前病變; 臨床研究進(jìn)展

【Abstract】 This article is about the clinical treatment of gastric precancerous lesions（PLGC）in the past 10 years，from the establishment of the rule of law for promoting blood circulation and removing blood stasis，the basis of legislation，the effect of promoting blood circulation to remove blood stasis on gastric mucosal atrophy，and the intestinal epithelium.The inhibition of metaplasia and dysplasia or even the blocking and reversal effects are reviewed.The research status shows that the method of activating blood circulation and removing blood stasis has a theoretical basis and practical basis.The establishment of its treatment is in line with the main pathogenesis of PLGC blood stasis.The method of activating blood circulation to remove blood stasis is a common method for treating PLGC，which can significantly improve the clinical symptoms of PLGC.And can effectively inhibit the process and development of PLGC，with clinical application value.However，it is necessary to further consolidate the prescription and conduct a standardized evaluation of the efficacy.

【Key words】 Promoting blood circulation for removing blood stasis; PLGC; Clinical research progress

First-authors address：The Third Clinical Medical School of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210028，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.13.042

胃癌前病變（Precancerous lesions of gastric cancer，PLGC）是指一類容易發(fā)生癌變的胃黏膜病理組織學(xué)變化，主要表現(xiàn)為胃黏膜上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、形態(tài)以及分化發(fā)生異常[1]，包括腸上皮化生（Intestinal Metaplasia，IM）和異型增生（Dysplasia，Dys），主要伴存于慢性萎縮性胃炎（Chronic Atrophic Gastritis，CAG），是從正常胃黏膜向胃癌轉(zhuǎn)化過程中的一個(gè)重要階段?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療多采用保護(hù)胃黏膜、改善胃腸動(dòng)力、補(bǔ)充維生素、葉酸等以及對癥治療為主，但普遍認(rèn)為迄今無特效的方法和藥物，臨床治療存在著“困惑”[2]。然而，中醫(yī)中藥對此顯示一定的療效優(yōu)勢，不少文獻(xiàn)報(bào)道，采用中醫(yī)活血化瘀法及其方藥治療療效肯定，并能阻止甚至逆轉(zhuǎn)PLGC的發(fā)展[3]。本文就近10年來活血化瘀法治療PLGC的臨床研究文獻(xiàn)綜述如下。

1 活血化瘀對PLGC治則立法的基礎(chǔ)

中醫(yī)對PLGC病機(jī)研究普遍認(rèn)為，該病病位在脾胃，與肝密切相關(guān)，病理性質(zhì)總屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛以脾胃、氣陰兩虛為主，標(biāo)實(shí)主要為氣滯、血瘀、熱毒等[4]，而瘀血阻滯是CAG發(fā)展加重的重要病理因素和病理過程[5]。文獻(xiàn)[6]認(rèn)為PLGC病程較長，然久病必虛，久病必瘀，故宜基于絡(luò)脈淤滯理論而論治，故王氏將PLGC辨證分為絡(luò)脈郁滯、濕阻絡(luò)脈、胃絡(luò)陰虛、絡(luò)脈瘀滯、絡(luò)積成形五個(gè)證型，可以看出，尤其重視從絡(luò)脈瘀滯辨治。文獻(xiàn)[7]研究發(fā)現(xiàn)，CAG病久多有舌質(zhì)紫黯，或黯紅，或淡暗或有瘀斑，認(rèn)為胃絡(luò)瘀阻貫穿于萎縮的全過程，故以活血化瘀法為其本病的常用治法。單兆偉[8]亦認(rèn)為氣虛血瘀是本病的病機(jī)本質(zhì)，血瘀貫穿于本病始末，氣虛血瘀是本病的基本病機(jī)，脾胃氣虛為本，胃絡(luò)瘀血為標(biāo)，故治宜益氣活血化瘀。此外，文獻(xiàn)[9]認(rèn)為，胃腑失和，脾失健運(yùn)，氣機(jī)阻滯，入血入絡(luò)為本病的基本病機(jī)，故治療尤其重視行氣活血化瘀。也有研究認(rèn)為，胃黏膜的腸化生、不典型增生的病理改變，實(shí)際是氣機(jī)郁滯，久病及血，氣滯血瘀而形成的“微癥瘕”[10]?？梢?，根據(jù)PLGC的主要瘀血病機(jī)而立法，得到了廣泛的認(rèn)可。

不少研究表明，活血化瘀法是治療PLGC的主要常法之一。文獻(xiàn)[11-12]分別對PLGC中醫(yī)治法的現(xiàn)狀進(jìn)行了歸納研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床報(bào)道有健脾益氣、疏肝和胃、清熱解毒、燥濕祛邪、化痰散結(jié)、補(bǔ)腎養(yǎng)陰、調(diào)和肝脾、益氣養(yǎng)陰等多種治法，但涉及化瘀法的卻有活血化瘀法、化瘀通絡(luò)法、解毒化瘀法、益氣活血等，說明了活血化瘀在PLGC治療中的重要性和普遍性。筆者課題組前期對10 748例CAG病例的中醫(yī)治法分布及9 995例CAG病例的中醫(yī)證型分布研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀法在20余種治法中比例超過了5%，氣滯血瘀型在38種證型中位居第二，并認(rèn)為活血化瘀法為治療本病的常用大法[12-13]。2017年，中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會頒布《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》中，對涉及胃黏膜萎縮、腸化和不典型增生等PLGC狀態(tài)，明確將活血化瘀法納入為主要治法之一。上述研究表明，瘀血阻滯與PLGC發(fā)病和發(fā)展相關(guān)，根據(jù)其發(fā)病的主要病機(jī)而立活血化瘀之治法，是有其理論基礎(chǔ)和實(shí)踐依據(jù)。

2 活血化瘀對胃黏膜萎縮的療效作用

眾多研究表明，在CAG階段，活血化瘀治療顯示出良好的優(yōu)勢[14]。如趙州鳳[15]報(bào)道，運(yùn)用養(yǎng)陰活血方（沙參、太子參、麥芽、山楂、白術(shù)、茯苓、生地、丹參各、麥冬、當(dāng)歸、生白芍、半邊蓮、佛手、甘松、炙甘草）加減治療100例CAG患者，每日1劑，治療3個(gè)療程（1個(gè)月為1個(gè)療程），其中治愈62例，占62%;好轉(zhuǎn)30例，占30%;無效8例，占8%，總有效率達(dá)92%。并認(rèn)為活血化瘀藥能改善微循環(huán)，加快血流速度，增加胃黏膜血流量，并能降低血管通透性，減少炎性滲出等，促進(jìn)局部炎癥吸收，使萎縮腺體復(fù)生。趙婕等[16]也運(yùn)用活血化瘀方（桃仁、紅花、赤芍、川芎、香附、枳殼、當(dāng)歸等）加減治療80例CAG患者，結(jié)果顯示，活血化瘀藥可降低患者全血黏度及紅細(xì)胞比，改善循環(huán)障礙，促進(jìn)胃黏膜萎縮細(xì)胞恢復(fù)正常功能。王曉鳳等[17]采用自擬健脾活血湯（黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、川厚樸、丹參、元胡、白芍、白蔻、大腹皮、砂仁）加減治療組172例CAG患者，與70例西藥（維酶素+果膠鉍）做對照，結(jié)果顯示，治療組臨床有效率為95.3%、胃鏡下有效率90.7%及病理有效率75.0%明顯優(yōu)于對照組的61.4%、45.7%、46.4%（P<0.05）。認(rèn)為活血化瘀方藥具有消除胃黏膜的炎性反應(yīng)，促進(jìn)胃黏膜的腺體生長作用，并能有效逆轉(zhuǎn)CAG及IM。文獻(xiàn)[18]曾觀察了益氣活血方免煎顆粒（炙黃芪，炒白術(shù)，炒薏苡仁，黃芩，莪術(shù)，仙鶴草，半枝蓮，蛇舌草）對31例CAG的臨床療效，并與36例益氣活血方湯劑比較，結(jié)果均顯示了益氣活血化瘀的療效作用（P>0.05）。

上述研究表明，活血化瘀法及其方藥能顯著改善CAG癥狀，有效抑制患者胃黏膜萎縮的進(jìn)程，并能促進(jìn)胃黏膜腺體再生?；钛龇▽AG的療效作用以及對胃黏膜萎縮的抑制作用得到肯定，值得進(jìn)一步觀察總結(jié)和推廣應(yīng)用，但有必要進(jìn)一步整理歸納，凝練方藥。

3 活血化瘀對腸上皮化生的變化影響

活血化瘀法及其方藥對腸上皮化生（IM）或CAG伴有IM的抑制作用亦得到了眾多學(xué)者的關(guān)注，不少臨床研究取得了較好的成效。有研究認(rèn)為，瘀血是IM的重要致病因素，IM患者舌質(zhì)多紫黯，個(gè)別有瘀點(diǎn)瘀斑，脈或弦或澀，多提示血液黏稠度升高，胃黏膜血流降低，有研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類藥物可降低血黏度，促進(jìn)局部血液循環(huán)，能夠逆轉(zhuǎn)腸化[19]。如朱惠芳等[20]運(yùn)用自擬健脾養(yǎng)陰活血化瘀方（黃芪、黨參、天花粉、白芍、白術(shù)、炙鱉甲、三七、萊菔子、蛇舌草等）聯(lián)合西藥（葉酸片、維生素片）治療72例CAG伴IM及Dys患者，3個(gè)月為一個(gè)療程，結(jié)果示治愈38例，占52.8%;有效25例，占34.7%;無效9例，占12.5%，總有效率達(dá)87.5%，并認(rèn)為該方具有增強(qiáng)免疫力、抗衰老，消炎消腫、排毒抗癌，促進(jìn)黏膜修復(fù)，使萎縮腸化的固有腺更新，從而消除IM。舒全忠[21]運(yùn)用活血化瘀方（太子參、黃芪、丹參、莪術(shù)木瓜、白術(shù)、茯苓、白花蛇舌草、烏梅、厚樸、柴胡等）辯證治療CAG伴IM患者，總有效率達(dá)97.1%，并認(rèn)為其療效可能與該方調(diào)節(jié)血清胃動(dòng)素、胃泌素、P物質(zhì)等胃腸激素的分泌相關(guān)，從而減輕胃黏膜的炎癥反應(yīng)，改善微循環(huán)，促進(jìn)腺體再生以及局部胃黏膜的修復(fù)。朱付良等[22]運(yùn)用自擬百合胃痞寧方（醋延胡索、炒五靈脂、丹參、山楂、當(dāng)歸、白及、莪術(shù)、烏藥、百合、白芍、生地、烏梅、沙參、甘草）辨證治療96例CAG伴IM及Dys患者，與96例西藥組維酶素聯(lián)合嗎丁啉相對照（對于HP感染者，兩組均加用甲硝唑及麗珠得樂沖劑治療，治療1個(gè)療程（1個(gè)月），結(jié)果顯示，治療組總有效率96.9%，對照組總有效率65.6%，治療組明顯優(yōu)于對照組（P<0.01），認(rèn)為本方具有增強(qiáng)免疫力、改善胃內(nèi)環(huán)境從而修復(fù)胃黏膜，消除IM的作用。

上述研究顯示，活血化瘀法具有抑制甚至逆轉(zhuǎn)IM的作用，且多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，活血化瘀法對IM的療效作用可能與該類方藥提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)能量代謝及胃黏膜屏障，并減輕胃黏膜炎癥反應(yīng)，從而改善胃黏膜微循環(huán)有關(guān)，但其作用的機(jī)制尚有待進(jìn)一步深入研究。

4 活血化瘀對上皮內(nèi)瘤變的阻斷和逆轉(zhuǎn)作用

上皮內(nèi)瘤變（Dys）既往多稱為不典型增生或異型增生，是PLGC較為嚴(yán)重的病理階段，對高級別Dys（重度不典型增生）患者，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用內(nèi)鏡下治療，如內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（ESD）或內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（EMR），能有效切除癌前病灶甚至是早癌組織。但不少報(bào)道表明，對處于低級別Dys（輕、中度不典型增生）患者，中醫(yī)活血化瘀療法顯示了一定的優(yōu)勢[23]。如董桂芬[24]報(bào)道，運(yùn)用益氣養(yǎng)陰活血方（太子參、五味子、丹參、薏苡仁、炒白術(shù)、白芍、南北沙參、茯苓、烏梅、川芎、莪術(shù)、麥冬、蒲公英、甘草）治療30例CAG伴Dsy及IM患者，與30例口服猴頭菌聯(lián)合維酶素做對照，結(jié)果顯示，治療組有效率90%，明顯優(yōu)于對照組的66.7%（P<0.05）。有研究認(rèn)為，該方中川芎、莪術(shù)、丹參等活血化瘀藥具有促進(jìn)邊緣胃黏膜細(xì)胞DNA的合成、形成新生胃黏膜細(xì)胞的作用，從而降低胃癌的發(fā)生率。陳磐華[25]運(yùn)用活血化瘀健脾方（黨參、沙參、黃芪、麥冬、制半夏、白術(shù)、茯苓、紅花、桃仁、蒲公英、白花蛇舌草、丹參、砂仁、桔梗、枳實(shí)、烏賊骨、白芨等）治療CAG伴Dys患者60例，對照西藥組葉酸、西維爾60例，結(jié)果治療組臨床有效率達(dá)95%，胃鏡下有效率達(dá)85%，高于對照組的81.7%和75%（P<0.01），認(rèn)為活血化瘀藥能提高機(jī)體免疫力，保護(hù)細(xì)胞膜完整性，且與活血化瘀藥富含有機(jī)硒相關(guān)，有研究證實(shí)硒可以增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對腫瘤的抑制作用[26]。此外，李春雨[27]運(yùn)用益氣清熱活血方（炙黃芪、薏苡仁、白芍、炒白術(shù)、黃芩，半枝蓮、丹參、炙甘草、當(dāng)歸）治療CAG伴IM和Dys患者80例，對照組胃炎寧顆粒（山東孔府制藥有限公司）80例，結(jié)果表明，觀察組治療總有效率92.5%明顯高于對照組72.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究結(jié)果提示治療組可顯著減輕患者臨床癥狀，抑制胃黏膜EGF、EGFR蛋白表達(dá)量，減輕病變組織的增殖活性，促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)，抑制胃黏膜異型增生的進(jìn)展，有效預(yù)防胃癌的發(fā)生。

上述眾多的臨床研究觀察表明，活血化瘀法及其方藥對Dys具有阻斷甚或逆轉(zhuǎn)作用，并顯示了中醫(yī)藥的獨(dú)特療效。這對控制PLGC向胃癌發(fā)展和降低胃早癌的發(fā)病率具有臨床意義和價(jià)值，值得進(jìn)一步總結(jié)和推廣。

綜上所述，瘀血阻滯與PLGC發(fā)病相關(guān)，瘀血內(nèi)阻是PLGC發(fā)病的主要病機(jī)之一，活血化瘀法為其治療PLGC之常法，其立法治則有其理論基礎(chǔ)和實(shí)踐依據(jù)。眾多的臨床研究表明，活血化瘀藥能有效改善CAG伴IM及Dys的癥狀，抑制甚至阻斷其PLGC的加重發(fā)展，并普遍認(rèn)為，活血化瘀能耗改善胃黏膜血流而改善胃黏膜循環(huán)，增強(qiáng)胃黏膜屏障，減輕黏膜炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)免疫力，促進(jìn)黏膜修復(fù)和腺體再生，從而發(fā)揮療效作用。然而，回顧臨床研究現(xiàn)狀，仍存在以下問題：臨床研究相對缺乏按按照DME原則[臨床科研設(shè)計(jì)（Design）、測量（Measurement）和評價(jià)（Evaluation）]進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)的研究，亦尚缺少按隨機(jī)雙盲、雙模擬、平行對照的GCP原則進(jìn)行臨床研究和對比觀察;活血化瘀類方劑種類繁多，兼夾治法偏多，相對缺少活血化瘀的主導(dǎo)方劑和歸納出活血化瘀藥物的主要結(jié)構(gòu);療效評價(jià)指標(biāo)主要仍以癥狀療效、證候療效和病例的變化數(shù)等有效率為主，對萎縮、腸化、上皮內(nèi)瘤變的病理改變和積分變化尚缺少深入的評價(jià)。因此，筆者認(rèn)為在充分肯定活血化瘀法對PLGC的療效作用的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步篩選和凝練方藥，就活血化瘀法對PLGC的療效作用進(jìn)行規(guī)范、科學(xué)的臨床評價(jià)，為總結(jié)和推廣PLGC治法方藥以及開發(fā)治療PLGC中藥新藥，奠定重要基礎(chǔ)。相信在不遠(yuǎn)的將來，通過中醫(yī)藥工作者的不段努力，就活血化瘀法對PLGC的臨床研究將會獲得更多的進(jìn)展和突破，中醫(yī)藥對PLGC的療效作用得到更多的認(rèn)可和臨床廣泛的應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-02-26） （本文編輯：周亞杰）