范維，許芝林，汪大偉，王鑫

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001，1.小兒外科，2.普外科；3.哈爾濱市第二醫(yī)院普外科，黑龍江 哈爾濱 150001）

目前，臨床治療原發(fā)性肝癌（簡稱“肝癌”）的首選方法是手術(shù)切除，但多數(shù)患者確診時已為中晚期，且部分患者合并肝硬化，喪失了手術(shù)治療的機(jī)會，有報道顯示未經(jīng)干預(yù)的原發(fā)性肝癌手術(shù)治療幾率僅為15%[1]。手術(shù)仍是原發(fā)性肝癌根治性治療的唯一方法，部分患者因合并肝硬化、巨大腫瘤，行肝臟手術(shù)治療后往往因肝組織不足而出現(xiàn)肝衰竭。如何提高術(shù)后肝臟組織量、降低肝衰竭發(fā)生率，是目前臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)[2]。術(shù)前門靜脈栓塞術(shù)（PVE）被證實(shí)可減少肝癌術(shù)中對肝臟組織量的損耗，降低肝衰竭的發(fā)生。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是目前肝癌非手術(shù)治療的第一選擇，具有創(chuàng)傷小、毒副作用少、可反復(fù)治療等優(yōu)勢[3]。PVE和TACE兩者聯(lián)合能否進(jìn)一步減少肝癌術(shù)中對肝臟組織量的損耗，降低肝衰竭發(fā)生率，目前尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報道。本研究將臨界肝癌作為研究對象，旨在分析TACE聯(lián)合選擇性PVE對肝癌患者根治性手術(shù)切除率和預(yù)后的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

將2013年1月至2015年6月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院及哈爾濱市第二醫(yī)院就診收治的45例臨界肝癌患者作為研究對象，均符合肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。其中，男29例，女16例；年齡38～69歲，平均（55.96±4.15）歲；腫瘤單發(fā)32例，多發(fā)13例；腫瘤最大徑5.0～18.5 cm，平均（11.85±2.14）cm；45例患者均無乙型、丙型肝炎病史，其中伴有肝硬化19例；術(shù)前AFP處于正常范圍（低于20 μg/L）13例，處于20～400 μg/L者12例，超過400 μg/L者20例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤為單側(cè)半肝范圍，具備手術(shù)切除的指征，僅行臨界不規(guī)則性肝切除或半肝切除；門靜脈主干和左右支無癌栓；術(shù)前肝功能Child-Pugh分級為A級。排除標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；伴有其他惡性腫瘤，病情危急，難以耐受手術(shù)；既往行TACE、選擇性PVE；近期（1個月內(nèi)）伴有消化道出血史；凝血功能異常；重度肝硬化，食管胃底靜脈曲張；伴有精神性疾病等。

1.3 治療方法

患者均采取TACE聯(lián)合選擇性PVE以期能完成二期根治性手術(shù)。

TACE：根據(jù)常規(guī)介入方法進(jìn)行造影，超選患側(cè)腫瘤供血動脈，注入羥基喜樹堿、奧沙利鉑、吡柔比星、碘油。根據(jù)患者情況，必要時予以微球顆?；蛎髂z海綿以加強(qiáng)動脈栓塞。根據(jù)腫瘤大小和血供狀況，對介入藥物及材料的用量等進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。栓塞時必須超選擇插管，盡可能到達(dá)腫瘤供血動脈內(nèi)。通常用超液化乙碘油與化療藥物充分混合制成乳劑，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入。透視下根據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密，腫瘤周圍是否伴有少許門靜脈小分支為界限，若出現(xiàn)碘油返流或滯留于血管內(nèi)，則應(yīng)停止注射。

選擇性PVE：根據(jù)患者TACE治療后的恢復(fù)狀況，在TACE治療后2周行PVE。將經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流術(shù)穿刺針在超聲引導(dǎo)下準(zhǔn)確刺入保留側(cè)肝臟門靜脈分支處，并放置導(dǎo)絲到達(dá)對側(cè)肝臟門靜脈支處。在穿刺針退出后，更換用軟連接管并于數(shù)字減影血管造影室下行栓塞操作。選擇合適的鋼圈和栓塞用微球，由患側(cè)門靜脈分支遠(yuǎn)端向患側(cè)門靜脈干方向進(jìn)行逐級填塞，待造影所示患側(cè)門靜脈血流消失為止。退出導(dǎo)管回撤到肝實(shí)質(zhì)內(nèi)和門靜脈血管外，導(dǎo)管留置1 d，術(shù)后第2 d在栓塞穿刺道后拔除導(dǎo)管，以免穿刺道出血。

二期肝切除術(shù)：在TACE后4～6周行肝切除術(shù)，所有患者的手術(shù)治療均采取規(guī)則性肝三葉切除術(shù)（或）半肝切除，并常規(guī)切除膽囊。其中，對癌灶范圍未達(dá)半肝而臨近中肝靜脈者，或是癌灶巨大、范圍至半肝者，亦或是對癌灶范圍未至半肝，且未緊鄰中肝靜脈，但緊鄰肝內(nèi)血管二級分支者，如若行肝三葉切除術(shù)，殘肝比不足，則行非根治性臨界半肝切除術(shù)以保留中肝靜脈。在TACE聯(lián)合選擇性PVE治療后，對殘肝比充足者，則行肝三葉切除術(shù)。

1.4 隨訪及觀察指標(biāo)

45例患者均具備完整的隨訪資料，以門診復(fù)查和電話隨訪為主。記錄患者治療前和治療后1、5 d時肝功能指標(biāo)如血清白蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT），采用全自動生化分析儀（產(chǎn)自日本Hitachi公司，型號為7600）進(jìn)行檢測；記錄患者手術(shù)切除情況及生存狀況等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

將本研究的相關(guān)數(shù)據(jù)錄入SPSS 23.0版統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料用（±s）表示并采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨界肝癌患者行TACE與選擇性PVE的治療情況

45例患者均順利完成TACE術(shù)與選擇性PVE，出現(xiàn)惡心、嘔吐17例，發(fā)熱23例，肝區(qū)脹痛19例，肝功能損傷32例，無穿刺道出血、肝膿腫、膽漏、消化道出血、異位栓塞及肝功能衰竭等并發(fā)癥。

2.2 二期肝切除手術(shù)總體情況

45例患者中，30例患者完成二期肝切除術(shù)，手術(shù)切除率為66.67%。其余15例患者中，2例腫瘤單發(fā)患者因肝硬化較嚴(yán)重，肝臟再生能力較差，經(jīng)TACE+選擇性PVE治療后殘肝比仍未達(dá)手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，故此未行二期切除術(shù)；13例腫瘤多發(fā)患者因發(fā)生殘肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、肝外轉(zhuǎn)移，故未行二期切除術(shù)。患者均獲有效手術(shù)切緣（腫瘤未累及墨染的切緣），切緣厚度為0.8～3.2 cm。見圖1。

2.3 TACE+PVE治療前后肝體積變化情況

治療前后均行增強(qiáng)CT，采用本院東華PACS系統(tǒng)對肝體積比進(jìn)行計算。治療后4周，30例行二期肝切除術(shù)的患者患側(cè)肝臟體積和腫瘤體積明顯縮小，殘余肝體積為（601.35±80.13）cm3較治療前的（399.67±60.36）cm3明顯增大（t=11.01，P＜0.01），殘肝比符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。此外，伴有肝硬化（肝質(zhì)地較硬、不平滑，部分患者肝脾輕度腫大，肝臟萎縮，各項肝功能指標(biāo)檢查異常，并結(jié)合影像學(xué)檢查后綜合診斷）的患者治療后殘余肝體積、殘肝比明顯低于無肝硬化者（t=2.19、2.58，均P＜0.05）。見表1。

2.4 TACE+PVE治療前后肝功能指標(biāo)變化情況

TACE+PVE治療后1 d，ALB較治療前均顯著下降，而TBil、AST及ALT較治療前均顯著升高（P＜0.05）；治療后5 d，患者各項肝功能指標(biāo)均恢復(fù)至治療前水平，故此與治療前水平的比較，均無明顯差異（P＞0.05），而與治療后1 d各指標(biāo)水平的比較，均存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。見表2。

2.5 二期肝切除術(shù)后生存狀況

圖1 臨界肝癌患者TACE+選擇性PVE后行肝切除術(shù)

表1 伴或不伴肝硬化的臨界肝癌患者TACE+PVE治療前后殘余肝體積和殘肝比的比較

表2 臨界肝癌患者治療前后肝功能指標(biāo)變化情況的比較（±s，n=45）

表2 臨界肝癌患者治療前后肝功能指標(biāo)變化情況的比較（±s，n=45）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與治療后1 d比較，#P＜0.05

時間點(diǎn) ALB（g/L） TBIL（μmol/L） AST（U/L） ALT（U/L）治療前 35.98±1.54 22.96±5.13 55.97±14.64 54.97±15.37治療后1 d 32.26±1.85* 34.96±7.15* 165.98±43.18* 196.46±45.76*治療后5 d 36.09±1.63# 23.07±5.75# 56.15±13.97# 53.98±15.28#

30例行二期肝切除術(shù)的患者術(shù)后均獲隨訪，隨訪時間為3～36個月，中位隨訪時間為14個月。30例患者中位生存期為15個月，術(shù)后1、2、3年生存率分別為63.33%、56.67%、43.33%，患者死于肝功能衰竭、惡病質(zhì)、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，死亡患者術(shù)后生存時間最短為6個月。

3 討論

有研究指出，殘余肝體積不足是肝癌患者術(shù)后預(yù)后較差的高危因素[5-6]。部分肝癌患者因腫瘤體積較大、位置特殊、就診時處于中晚期、癌灶侵及肝葉范圍較多等因素，一期手術(shù)后容易出現(xiàn)殘余肝體積不足，發(fā)生肝功能衰竭、死亡的風(fēng)險較高[7-8]。同時，出于提高根治性手術(shù)效果的考慮，擴(kuò)大肝切除亦有可能發(fā)生術(shù)后殘余肝體積不足，導(dǎo)致肝功能衰竭。理論上無肝病背景的患者殘余肝體積比例需超過30%，而伴有肝病背景的患者需超過40%[9]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，因肝創(chuàng)面缺血壞死、手術(shù)創(chuàng)傷、圍術(shù)期各個不良因素等影響，亦會導(dǎo)致殘余肝體積的比例增加。

既往研究報道，針對因殘余肝體積不足而未能行一期手術(shù)切除的肝癌患者，給予序貫性TACE+選擇性PVE的科學(xué)治療方法可有效減少切除側(cè)肝體積，增加殘余肝體積，最終可促進(jìn)患者順利行二期根治性肝切除術(shù)[10]。國內(nèi)外研究在這方面已取得一定的成效，臨床針對部分癌灶體積大、位置欠佳，但能行臨界肝切除的患者，若實(shí)施半肝或局部肝切除術(shù)作為一期手術(shù)，患者殘余肝體積接近臨界值，但切緣常不滿意[11-12]。為提高此類患者手術(shù)安全性、有效性及根治性，增加殘肝比，可考慮二期手術(shù)前予以TACE+選擇性PVE以促使患側(cè)肝臟體積減少，有效控制腫瘤進(jìn)展，增加殘余肝體積，有助于提高手術(shù)療效，改善患者預(yù)后狀況。

本研究發(fā)現(xiàn)，30例患者完成二期肝切除術(shù)，手術(shù)切除率為66.67%。治療后4周，30例行二期肝切除術(shù)的患者患側(cè)肝臟體積和腫瘤體積明顯縮小，殘余肝體積較治療前明顯增大，殘肝比符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。其中，伴有肝硬化的患者治療后殘余肝體積、殘肝比明顯低于無肝硬化者。30例行二期肝切除術(shù)的患者中位生存期為15個月，術(shù)后1、2、3年生存率分別為63.33%、56.67%、43.33%。本組中15例未施行二期切除術(shù)的患者以腫瘤多發(fā)患者為主，患者因腫瘤進(jìn)展，出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移或殘肝內(nèi)轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機(jī)會。因腫瘤惡性程度較高、病情進(jìn)展快，即便是直接行一期手術(shù)，術(shù)后亦有可能在短期內(nèi)引起腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。所以，術(shù)前予以TACE聯(lián)合選擇性PVE處理對肝癌患者存在一定的篩選條件，如患者肝臟儲備及肝臟再生能力等，由此有助于更好地提高二期肝切除術(shù)的治療效果及安全性。

綜上所述，TACE聯(lián)合選擇性PVE可有效控制臨界肝癌患者的腫瘤生長，使切除側(cè)肝體積明顯縮小，殘余肝體積增加，進(jìn)而有助于患者順利行二期根治性肝切除術(shù)，最終利于改善患者的預(yù)后狀況，提高生存率，延長生存時間。但本研究尚存在一定不足，如病例數(shù)相對較少且未設(shè)置分組進(jìn)行比較，因此今后仍需增加擴(kuò)大樣本量，并設(shè)置分組進(jìn)一步分析和總結(jié)。