徐 虹，梁月琴，夏洪穎，王 麗，李仲昆（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 650051）

沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril/valsartan）是首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑的復(fù)方制劑，也是一種具有全新作用機(jī)制的心力衰竭治療藥物[1]。它由纈沙坦和沙庫巴曲以1∶1 的比例構(gòu)成，具有兩個(gè)作用靶點(diǎn)，纈沙坦抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS），而沙庫巴曲進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟酶的作用下代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，具有抑制腦啡肽酶的作用，兩者協(xié)同發(fā)揮舒張血管、降低血管阻力、排鈉利尿、抑制心肌肥厚、抑制心肌纖維化的作用[2]。2015年7月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥上市用于心力衰竭治療；2016 年歐洲心臟學(xué)會(huì)的心力衰竭指南推薦，沙庫巴曲纈沙坦可以改善射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者的生存率，治療中優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑[3]。2017年7月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)該藥在中國上市，用于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者的治療。目前，該藥在中國臨床使用經(jīng)驗(yàn)不多，雖然國外已有相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道，但國內(nèi)尚未有沙庫巴曲纈沙坦不良反應(yīng)的案例報(bào)道。本研究整理了沙庫巴曲纈沙坦上市以來致不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索2003年1月- 2018年12月中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、Medline、PubMed、Springer 數(shù)據(jù)庫等相關(guān)資料，中文以“沙庫巴曲纈沙坦”、“不良反應(yīng)”、“致”為檢索詞；英文以“sacubitril /valsartan”、“adverse reaction”、“induced”或“related”等為檢索詞，檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的醫(yī)藥期刊上關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦個(gè)案報(bào)道，逐篇查閱，剔除重復(fù)報(bào)道或病例來源于同一篇文獻(xiàn)，得到符合條件的個(gè)案報(bào)道9 篇[4-12]，共16 個(gè)案例。采用回顧性研究方法，詳細(xì)閱讀16例個(gè)案報(bào)道，提取相關(guān)信息（患者性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病、聯(lián)合用藥、藥物用法用量以及不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[13-14]。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

16 個(gè)病例中，男性患者16 例，女性患者0例；年齡在53 ～ 84歲，平均年齡（67.70±9.30）歲；其中50 ～ 59歲有4例（25.00%），60 ～ 69歲有4例（25.00%），70 ～ 79歲有7例（43.75%），80 ～ 89歲有1例（6.25%）。

2.2 沙庫巴曲纈沙坦的用法用量

16個(gè)病例中，有2例患者的沙庫巴曲纈沙坦使用劑量沒有詳細(xì)說明，其余14 例患者的使用劑量均在說明書推薦的正常范圍內(nèi)，見表1。

表1 患者使用劑量、頻次分布Tab 1 Distribution of patient's dosage and frequency

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

在16 例不良反應(yīng)報(bào)道中，不良反應(yīng)發(fā)生最快的12 h[12]，最慢的在服藥93 d后[11]，發(fā)生在1 d ～ 1周內(nèi)最多，共5 例（31.25%），另外還有3 例報(bào)道沒有描述不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間[4,6,8]，詳見表2。

2.4 合并基礎(chǔ)疾病和聯(lián)合用藥情況

在16 例接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者中，明確記錄合并其他基礎(chǔ)疾病的有15 例。其中，15 例既往有心血管系統(tǒng)的相關(guān)疾病占93.75%，這些患者聯(lián)合使用了抗高血壓藥物、治療心力衰竭藥物（利尿劑、比索洛爾、氨氯地平、培哚普利、坎地沙坦等）、調(diào)血脂降血糖藥物（普伐他汀、瑞格列奈）以及血管活性藥物等。同時(shí)1 例已行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者使用了華法林抗凝血[6]，而另一例以及接受心臟移植的患者，聯(lián)合使用巴利昔單抗、他克莫司免疫抑制劑[7]，詳見表3。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR induced by sacubitril/valsartan

2.5 沙庫巴曲纈沙坦致不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

沙庫巴曲纈沙坦相關(guān)的不良反應(yīng)中，涉及最多的是心血管系統(tǒng)相關(guān)疾?。?2 例，75.00%），其次為神經(jīng)肌肉系統(tǒng)異常（4例，25.00%），急性腎功能損傷（2例，12.50%）；其中，編號(hào)1、6 ～ 16的患者分別出現(xiàn)了心律失常、不自主地頭部及四肢運(yùn)動(dòng)、疼痛，是新的藥品不良反應(yīng)，詳見表3。

2.6 不良反應(yīng)處理及轉(zhuǎn)歸

16例不良反應(yīng)報(bào)道中，5例在藥物減量或停用后癥狀好轉(zhuǎn)或消失（31.25%）；另有5例停藥后，加用胺碘酮注射液，抑制心律失常（31.25%）后癥狀好轉(zhuǎn)；而有2 例（12.5%）停藥后需要有植入式心臟復(fù)律除顫器（ICD）電復(fù)律，消除室性心動(dòng)過速[11]；而另有2 例（12.5%）分別發(fā)生低血壓、頭痛的患者在對(duì)癥治療、監(jiān)測(cè)血壓循環(huán)和臨床癥狀后繼續(xù)使用沙庫巴曲纈沙坦，耐受性良好[4,6]。2例（12.5%）發(fā)生心源性休克的心衰患者，在補(bǔ)液、使用多巴酚丁胺等積極搶救后，最終死亡[9,11]。

3 討論

3.1 患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)的基本情況分析

本研究納入的16 例病例，雖然大部分合并有其他基礎(chǔ)疾病，并也聯(lián)合使用其他藥物，但不良反應(yīng)的發(fā)生與沙庫巴曲纈沙坦的關(guān)聯(lián)性很大。大部分在使用沙庫巴曲纈沙坦后，先后出現(xiàn)了藥品不良反應(yīng)，并且在停止使用該藥后，不良反應(yīng)減輕或者消失。甚至有2例患者在重復(fù)使用沙庫巴曲纈沙坦后，不良反應(yīng)又重新出現(xiàn)[5,10]。根據(jù)研究結(jié)果，在國外公開發(fā)表的16 例相關(guān)不良反應(yīng)個(gè)案病例報(bào)道中，全部為男性16例，50歲以上的患者有16例，這可能與心力衰竭常見于老年人，需要服用治療心力衰竭藥物有關(guān)。因收集的病例數(shù)不多，研究結(jié)果并不能支持沙庫巴曲纈沙坦相關(guān)性的不良反應(yīng)常見于男性這個(gè)結(jié)論；這16 例患者的服藥劑量均未超過藥品說明書的推薦劑量，說明沙庫巴曲纈沙坦誘發(fā)的不良反應(yīng)可能沒有劑量依賴關(guān)系；分析不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間，8 例發(fā)生在1周內(nèi)，占50.00%，同時(shí)關(guān)注到涉及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的不良反應(yīng)均發(fā)生在一周以內(nèi)。16 例患者中有15 例既往有心血管方面的相關(guān)疾病。因此，建議在服藥期間，對(duì)于既往有心血管相關(guān)疾病的患者，尤其在服藥1 周內(nèi)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者心電圖、心率、腎功能以及神經(jīng)肌肉是否有異常等臨床情況。

3.2 沙庫巴曲纈沙坦致新的藥品不良反應(yīng)分析

值得關(guān)注的是，這16 例不良反應(yīng)中，有12 例不良反應(yīng)為沙庫巴曲纈沙坦說明書中沒有記載的新的藥品不良反應(yīng)，占75.00%。這些新的藥品不良反應(yīng)主要涉及心血管系統(tǒng)（8 例，66.67%）[9-11]和神經(jīng)肌肉系統(tǒng)（4例，33.33%）[4,12]。有2例患者[9,11]很可能由于服用沙庫巴曲纈沙坦后發(fā)生心臟驟停、心源性休克，搶救無效后死亡，并且在服藥期間，監(jiān)測(cè)患者血鉀水平，沒有發(fā)現(xiàn)異常。這可能提示，既往發(fā)生過心律失常、并且接受過起搏器植入術(shù)的患者，服用沙庫巴曲纈沙坦后，不會(huì)影響其血鉀水平，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其心律、心電圖以及血壓等。然而這些患者發(fā)生心律失常的機(jī)制尚不清楚，還需進(jìn)一步的研究。

另外4 例出現(xiàn)疼痛、不自主地肌肉運(yùn)動(dòng)的患者，僅一例有過中風(fēng)史[12]，但4例患者既往均沒有神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的相關(guān)疾病。查閱資料，阿爾茨海默?。ˋD）發(fā)病機(jī)制的特征在于腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（amyloid beta，Aβ）沉積形成的老年斑和細(xì)胞內(nèi)異常磷酸化的Tau蛋白聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）有關(guān)[15-16]。分析原因，沙庫巴曲為腦啡肽酶抑制劑，可抑制腦啡肽酶降解腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白，導(dǎo)致其沉積于腦內(nèi)，誘發(fā)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的異常反應(yīng)，如頭痛、不自主地肌肉運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能障礙等，可能增加阿爾茨海默病等相關(guān)腦部疾病發(fā)生的危險(xiǎn)。所以，在患者服用沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭時(shí)，也應(yīng)監(jiān)測(cè)患者神經(jīng)肌肉系統(tǒng)方面的臨床癥狀。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦是第一個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，其對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者的治療有明顯優(yōu)勢(shì)[17]。但是，因其上市時(shí)間較短，在中國的臨床使用經(jīng)驗(yàn)不多，應(yīng)注意觀察其相關(guān)的新的藥品不良反應(yīng)，尤其對(duì)于既往有心血管疾病的患者，要密切關(guān)注低血壓、心律失常，甚至是心源性休克等不良反應(yīng)的發(fā)生。