張慶輝 梁艷華

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，外科治療術(shù)后5年的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍高達(dá)40%～70%[2]。索拉非尼作為唯一獲批的治療晚期肝癌的分子靶向藥物，可延長(zhǎng)晚期肝癌患者的生存時(shí)間，已成為晚期肝癌患者的一線治療藥物[3]?；倍w粒用于治療肝癌，其具有扶正固本、活血消癥的作用，可緩解肝癌患者的肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力等癥狀，還能改善索拉菲尼單獨(dú)用藥的不良反應(yīng)，提高臨床療效和生存率[4]。因此本研究選取原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象，觀察應(yīng)用索拉非尼聯(lián)合槐耳顆粒對(duì)其的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年3月至2015年12月我院肝膽外科收治的原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者60例，所有患者既往曾行肝切除術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有可測(cè)量病灶，且無(wú)法再次手術(shù)切除；②卡氏評(píng)分>60分；③預(yù)計(jì)患者的生存時(shí)間>3個(gè)月；④肝功能Child-Paugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；⑤年齡18～70歲；⑥簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并嚴(yán)重心、腎、造血系統(tǒng)等疾?。虎蹖?duì)研究藥物有過(guò)敏史。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為治療組和對(duì)照組各30例。治療組男性23例，女性7例；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)23例，B級(jí)7例；年齡(49.63±9.06)歲；KPS評(píng)分(80.00±14.38)分；病程(2.70±1.06)年。對(duì)照組男性21例，女性9例；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)22例，B級(jí)8例；年齡(52.57±8.92)歲；KPS評(píng)分(80.33±14.02)分；病程(2.80±1.06)年。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組病例一般資料的比較無(wú)差異，具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者口服甲苯磺酸索拉非尼片0.4 g bid(拜耳公司生產(chǎn)，規(guī)格0.2 g/片)。治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服槐耳顆粒1袋 tid(啟東蓋天力藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格20 g/袋)。以1個(gè)月為1個(gè)周期，連續(xù)治療2個(gè)周期后復(fù)查，直到病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的副作用時(shí)終止研究。

兩組患者均視具體情況給予常規(guī)護(hù)肝降酶、護(hù)胃、抗乙肝病毒等一般治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]

采用改良后的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (mRECIST)[5]進(jìn)行療效評(píng)估，分為完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失，維持至少4周；部分緩解(PR)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小30%以上，維持至少4周；疾病進(jìn)展(PD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定(SD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD?？陀^緩解率(ORR，objective response rate)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR，disease control rate)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效：觀察2組的客觀緩解率、疾病控制率；②無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)：2組患者從接受治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間；③1年生存率：所有患者均隨訪1年，了解并記錄其生存情況。

1.5 不良反應(yīng)

治療期間對(duì)兩組患者出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，使用Kaplan-Meier 分析比較組間患者生存情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床有效率比較

治療組客觀緩解率、疾病控制率和1年生存率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床有效率比較(例，%)

注：*為與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2 兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的比較

采用Kaplan-Meier 分析法比較兩組治療方案與無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的關(guān)系，Log-rank檢驗(yàn)兩組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的差別，以疾病進(jìn)展或死亡為結(jié)局，無(wú)進(jìn)展生存為截尾數(shù)據(jù)。至1年期的隨訪結(jié)束，治療組29例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，對(duì)照組30例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示：治療組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間[(4.77±2.27)個(gè)月]長(zhǎng)于對(duì)照組[(3.57±1.78)個(gè)月]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

圖1 患者無(wú)進(jìn)展生存曲線

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

與對(duì)照組比較，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)情況比較/例

3 討論

肝癌是1種惡性度高、預(yù)后差的惡性腫瘤，目前肝癌切除術(shù)是肝癌治療的最佳手段之一，但其術(shù)后1、3、5年的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)30.1%、62.3%和79%[6]，且復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后往往腫瘤處于中晚期，而失去再次手術(shù)與介入治療的機(jī)會(huì)。對(duì)此類(lèi)患者，多以包括分子靶向藥物治療、系統(tǒng)化療、免疫治療、中醫(yī)藥治療等的全身治療為主，以期減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間[2]。

分子靶向藥物索拉非尼是1種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，既可通過(guò)Raf/MEK/ERK 信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，又可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體和血小板源性生長(zhǎng)因子受體而阻斷腫瘤新生血管的形成[7]。國(guó)際大型臨床研究證實(shí)索拉非尼可延緩原發(fā)性肝癌的腫瘤進(jìn)展，使其生存獲益[3,8]?；倍w粒是一種中成藥制劑，含有多種有機(jī)成分，基礎(chǔ)研究證實(shí)其可通過(guò)多種途徑阻滯細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對(duì)肝癌細(xì)胞起到殺傷作用；通過(guò)阻斷EMT信號(hào)通路來(lái)抑制肝癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移；抑制VEGF的表達(dá)，從而抑制腫瘤的新生血管；改善肝損傷及免疫功能，從而提高治療效果[9]。臨床研究表明原發(fā)性肝癌根治術(shù)后輔助槐耳顆粒治療可降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)復(fù)發(fā)后生存時(shí)間，從而提高原發(fā)性肝癌患者的總生存率[10]。

目前雖然很多文獻(xiàn)報(bào)道了索拉非尼在晚期肝癌患者中的使用，及槐耳顆粒或索拉非尼在肝癌根治術(shù)后的輔助治療，但很少文獻(xiàn)對(duì)這兩種藥物在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的治療效果進(jìn)行研究。本研究選取原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象，觀察索拉非尼聯(lián)合槐耳顆粒的臨床療效及安全性，結(jié)果顯示，較單純的索拉非尼靶向治療，聯(lián)合槐耳顆?？商岣呖陀^緩解率、疾病控制率；對(duì)患者的1年生存率、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間也有顯著提升作用；且不良反應(yīng)發(fā)生率低。但由于本研究的樣本量較小，未對(duì)治療組臨床獲益的可能因素進(jìn)行分層分析；且死亡終點(diǎn)的失訪率較高，故未對(duì)總生存時(shí)間OS進(jìn)行比較。

綜上所述，槐耳顆粒聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者的臨床療效好、1 年生存率高、PFS得到改善、不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。