仝瀚文　蔣陳曉　劉蕓　王芳　王軍

【摘? 要】目的：對南京鼓樓醫(yī)院ICU與非ICU患者五年間不動桿菌屬血流感染的構(gòu)成分布、耐藥性及預(yù)后進行分析，并利用統(tǒng)計學(xué)方法找出影響患者預(yù)后的獨立危險因素，為更好的治療血流感染，改善患者預(yù)后提供參考;方法：回顧2013年08月至2018年08月期間，南京鼓樓醫(yī)院ICU與非ICU患者不動桿菌屬血流感染的資料，從住院起觀察患者90天的預(yù)后并記錄，采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析;結(jié)果：ICU病房共收集不動桿菌116株，耐藥率最低的是頭孢哌酮舒巴坦（5.2%）;非ICU病房共收集不動桿菌59株，耐藥率最低的依然是頭孢哌酮舒巴坦（3.4%）。ICU分離株耐藥率顯著高于非ICU分離株（P<0.05，頭孢哌酮舒巴坦除外），兩者之間死亡率有統(tǒng)計學(xué)差異（38.8% vs 8.5%，P<0.05）。對ICU血流感染患者進行危險因素分析，結(jié)果顯示，手術(shù)、PICC/CVC、SOFA評分3種因素有統(tǒng)計學(xué)差異，進一步分析顯示，SOFA評分為影響患者預(yù)后的獨立危險因素。入院時SOFA評分<2分的患者與SOFA評分≥2分的患者相比，兩組間生存時間有統(tǒng)計學(xué)差異（79.95±5.37 vs 42±4.38天，P=0.015）;結(jié)論：與非ICU病房相比，ICU病房來源的不動桿菌耐藥更為嚴(yán)重，病死率更高，可選擇頭孢哌酮舒巴坦作為經(jīng)驗性治療抗生素。SOFA評分為ICU血流感染患者預(yù)后獨立危險因素，入院時SOFA評分≥2分的患者預(yù)后較差。

【關(guān)鍵詞】ICU 不動桿菌屬 血流感染 耐藥性 預(yù)后

【中圖分類號】R249 ???? 【文獻標(biāo)識碼】A ? ????【文章編號】1004-7484（2019）10-0165-02

Drug resistance and prognosis analysis of acinetobacter bloodstream

infection in ICU and non-icu patients

【Abstract】Objective：The composition， distribution， drug resistance and prognosis of acinetobacter bloodstream infection in ICU and non-icu patients of Nanjing Drum Tower Hospital in five years were analyzed，statistical methods were used to identify independent risk factors affecting the prognosis of patients， so as to provide references for better treatment of bloodstream infection and improvement of patients' prognosis;Methods From August 2013 to August 2018， the ICU and non-icu patients with acinetobacter bloodstream infection in Nanjing Drum Tower Hospital were reviewed. The patients' prognosis was observed and recorded at 90 days after admission. SPSS 22.0 software was used for data analysis;Results 116 acinetobacter strains were collected in ICU wards. The lowest drug resistance rate was cefoperazone sulbactam （5.2%）.59 acinetobacter strains were collected in non-icu wards， and the lowest drug resistance rate was also cefoperazone sulbactam （3.4%）.The drug resistance rate of ICU isolates was significantly higher than that of non-icu isolates （P<0.05，except cefoperazone sulbactam）.There was a statistical difference in mortality between the two groups （38.8% vs 8.5%，P<0.05）.Analysis of risk factors of ICU patients with bloodstream infection showed that there were statistical differences among the three factors including surgery， PICC/CVC and SOFA score， and SOFA score was an independent risk factor affecting the prognosis of patients.Patients with SOFA score <2 on admission had a statistically significant difference in survival time between the two groups （79.95±5.37 vs 42±4.38 days， P=0.015） compared with patients with SOFA score≥2.Conclusion Compared with non-icu wards， acinetobacter from ICU wards has more serious drug resistance and higher mortality.Cefoperazone sulbactam may be selected as an empirical therapeutic antibiotic.SOFA score is an independent risk factor for the prognosis of ICU patients with bloodstream infection， and patients with SOFA score≥2 upon admission have poor prognosis.

【Key words】 ICU; Acinetobacter; Bloodstream infections; Drug resistance;Prognosis

血流感染是重癥感染、感染性休克的重要原因之一，約占院內(nèi)常見感染類型的第三位，是住院患者死亡率增高、住院時間延長、醫(yī)療費用增加的重要因素。近年來[1]，細菌耐藥性不斷增加，尤其是ICU患者，隨著大量有創(chuàng)診療技術(shù)的開展，免疫抑制劑及激素的大量使用，血流感染患者的病死率也在增加。其中，不動桿菌屬是重要致病菌，耐藥問題嚴(yán)重，碳氫霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌分離率高達60%-70%。

不動桿菌屬為非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌，主要分為6種，即鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌、溶血不動桿菌、魯氏不動桿菌、瓊氏不動桿菌和約翰遜不動桿菌。不動桿菌屬細菌通過不同的耐藥機制對抗生素產(chǎn)生天然耐藥和獲得性耐藥。本研究對南京鼓樓醫(yī)院各專科ICU與非ICU患者5年間（2013.08-2018.08）不動桿菌屬血流感染的資料進行構(gòu)成分布、耐藥性及預(yù)后分析，并利用統(tǒng)計學(xué)方法找出影響患者預(yù)后的獨立危險因素，為更好地治療ICU患者的血流感染，改善患者預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1標(biāo)本資料采集：回顧性分析2013年08月至2018年08月期間，南京鼓樓醫(yī)院ICU與非ICU患者不動桿菌屬血流感染的資料，記錄患者入院時的姓名、性別、年齡、住院時間、伴隨疾病、治療相關(guān)有創(chuàng)性操作（機械通氣、氣管切開、深靜脈置管、血液凈化、器官替代治療等）、入院時急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)II（APACHEII評分）和序貫器官衰竭評分（SOFA評分）、病原菌構(gòu)成分布、細菌藥敏、患者預(yù)后等資料。從住院起觀察患者90天的預(yù)后并記錄，隨訪終點為患者死亡或者自動出院。

1.2 細菌分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)：對三類及以上抗生素耐藥定義為多重耐藥菌（multi-drug resistant bacteria，MDR），對除多粘菌素及替加環(huán)素以外所有類抗生素耐藥定義為泛耐藥菌（pandrug-resistant bacteria，PDR）;

血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少具有下列癥狀和體征之一：發(fā)熱（>38℃）或體溫<36℃，寒戰(zhàn)或低血壓，且培養(yǎng)出的病原體與其他部位無關(guān);從一次或多次血樣本中培養(yǎng)或通過非培養(yǎng)微生物學(xué)檢測方法鑒定出一種一致的致病菌[6];

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，組間率及構(gòu)成比的比較，采用c2檢驗、似然比檢驗或者Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義;對可能影響患者死亡率的危險因素，先進行單因素分析，為了消除混雜因素的作用，進一步闡明各單因素對患者死亡率的影響，將有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入Logistic回歸模型進行多因素非條件Logistic回歸分析，進入概率α=0.05，剔除概率α=0.10，計算出研究因素的OR值和 95% CI（可信區(qū)間），P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，保留在Logistic回歸模型中的因素為確定的有意義的獨立危險因素。觀察患者90天預(yù)后情況，使用Kaplan-Meier生存曲線分析危險因素對90天生存率的影響，并用log-rank檢驗比較組間生存率有無統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義）。

2? 結(jié)果

2.1 不動桿菌屬來源資料及構(gòu)成分布：2013年08月至2018年08月，我院ICU病房共收集不動桿菌116株，MDR菌株61株（52.6%），PDR菌株41株（35.3%），其中男性患者62人，女性患者44人，平均年齡60.45±19.10歲，平均住院時長50.03±40.13天，死亡45例，死亡率38.8%;

非ICU病房共收集不動桿菌59株，其中MDR菌株10株（16.9%），PDR菌株11株（18.6%），男性患者34人，女性患者25人，平均年齡50.45±16.05歲，平均住院時長25.03±10.03天，死亡5例，死亡率8.5%，包括3例轉(zhuǎn)入ICU后死亡，2例既往腫瘤病史，自動出院。

ICU及非ICU患者兩組間性別無差異，年齡、平均住院時長、不動桿菌及多重耐藥菌構(gòu)成、死亡率有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），詳見表一;

2.2 不動桿菌耐藥率比較：ICU分離株中，耐藥率最低的是頭孢哌酮舒巴坦（5.2%），其次為替加環(huán)素（19.0%）。ICU分離株菌株中除頭孢哌酮舒巴坦及替加環(huán)素外，其余各種抗生素的耐藥率均在60%以上，其中對三四代頭孢菌素和亞胺培南的耐藥率在80%以上。

非ICU分離株中，耐藥率最低的依然是頭孢哌酮舒巴坦（3.4%），其次為替加環(huán)素（5.1%）。非ICU分離菌株普遍耐藥率偏低，除氨芐西林、頭孢替坦外，對其余各種抗生素的耐藥率均為60%左右或以下，其中對阿米卡星、復(fù)方新諾明、哌拉西林他唑巴坦、氨基糖苷類以及喹諾酮類的耐藥率在30%以下。

總體上來看，除頭孢哌酮舒巴坦外，ICU分離株耐藥率均顯著高于非ICU分離株，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表二;

2.3? ICU血流感染患者危險因素單因素分析及多因素Logistic回歸分析：對ICU血流感染患者進行危險因素分析，選擇10個可能影響患者預(yù)后的危險因素：性別、年齡、機械通氣、手術(shù)、氣切、PICC/CVC、CRRT/ECMO、糖尿病、APACHEⅡ評分、SOFA評分先進行危險因素單因素分析，結(jié)果顯示，手術(shù)、PICC/CVC、SOFA評分3種因素有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），與患者預(yù)后相關(guān)，如表三所示。為了消除混雜因素的作用，進一步闡明各單因素對死亡率的影響，將有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入Logistic回歸模型進行多因素分析，共產(chǎn)生1個影響血流感染患者預(yù)后的獨立危險因素，為SOFA評分，說明高SOFA評分的患者，患者死亡風(fēng)險較高，如表四所示。

2.4? Kaplan-Meire生存曲線：Sofa評分為影響血流感染患者預(yù)后的獨立危險因素，據(jù)文獻報道，根據(jù)入院時SOFA評分，將患者分為兩組：SOFA評分<2分，平均生存時間79.95±5.37天（95%CI 65.24 - 84.78）;SOFA評分≥2分，平均生存時間42±4.38天（95%CI 36.57- 53.28）;兩組生存曲線如圖1所示，使用log-rank檢驗比較兩組間生存時間及生存率，結(jié)果示兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015）;

3討論

不動桿菌屬廣泛存在于自然界，醫(yī)療環(huán)境及人體皮膚，為條件致病菌。ICU患者中，多系統(tǒng)部位（呼吸道，胃腸道，尿路，皮膚軟組織等）感染均可導(dǎo)致血流感染的發(fā)生。近年來，不動桿菌屬的臨床分離率及多重耐藥、泛耐藥甚至是全耐藥的臨床分離株不斷增加，且其存活力強，對常用物理及化學(xué)消毒方法有較強抵抗性，是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要病原菌之一。目前，不動桿菌對常見抗生素包括碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類和喹諾酮類在內(nèi)的幾乎所有抗生素均有不同程度的耐藥性，耐藥機制復(fù)雜，對碳青霉烯類的主要耐藥機制為產(chǎn)碳青霉烯酶、青霉素結(jié)合蛋白基因突變、藥物外排系統(tǒng)過度表達;對β內(nèi)酰胺類耐藥機制主要為產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶、膜孔蛋白及外排泵的改變等;對氨基糖苷類的耐藥機制主要為產(chǎn)生16SrRNA甲基化酶和修飾酶基因;對喹諾酮類藥物的耐藥機制與藥物主動外排系統(tǒng)的過度表達有關(guān)。

本研究顯示，ICU分離株中除頭孢哌酮舒巴坦及替加環(huán)素外，對其余各種抗生素的耐藥率均在60%以上，其中對三四代頭孢菌素和亞胺培南的耐藥率在80%以上，非ICU分離株對大部分常見三代頭孢及青霉素類的抗生素的耐藥率均在50%以上，反映出不動桿菌屬的天然耐藥性。本研究藥敏顯示，除頭孢哌酮舒巴坦外，ICU分離株耐藥率均高于非ICU，與ICU患者基礎(chǔ)疾病較重，機體免疫力低下，接受各種侵襲性醫(yī)療操作以及廣譜抗生素使用有關(guān)。

不動桿菌屬MDR及PDR菌株的感染給臨床治療帶來了較大難題，ICU中MDR和PDR菌株的分離率均高于非ICU，根據(jù)本研究藥敏結(jié)果提示，不動桿菌屬血流感染時，頭孢哌酮舒巴坦和替加環(huán)素可作為經(jīng)驗性抗生素選用。頭孢哌酮舒巴坦的抗菌成分為頭孢哌酮，為第三代頭孢菌素，其通過抑制細菌細胞壁粘肽的合成，從而達到殺菌作用，而舒巴坦對β-內(nèi)酰胺酶有不可逆的抑制作用，對不動桿菌屬也有直接的抗菌活性，二者組成的復(fù)方制劑較單種成分的最低抑菌濃度值至少降低4倍。替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗生素，其通過與核糖體30S亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質(zhì)合成，具有廣譜抗菌活性。

本調(diào)查顯示，大多數(shù)血流感染患者具有高齡、高APACHEⅡ、SOFA評分、侵襲性操作、及基礎(chǔ)疾病較多等特征。Suner等曾報道，高齡、嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、侵襲性醫(yī)療操作、免疫力低下等因素是導(dǎo)致血流感染患者死亡的危險因素。本研究對預(yù)后的危險因素進行多因素分析顯示，SOFA評分為預(yù)后的獨立危險因素，死亡組具有更高的SOFA評分，表明了器官功能障礙及衰竭對血流感染患者來說很可能是致命的。統(tǒng)計學(xué)分析表明，SOFA評分<2分的患者生存時間顯著高于SOFA評分≥2分的患者，說明SOFA評分高的患者器官功能狀態(tài)較差。國外研究顯示，SOFA評分程度和血流感染患者的院內(nèi)病死率呈正相關(guān)，這與本文的結(jié)果也是對應(yīng)的。

綜上所述，ICU病房來源的不動桿菌耐藥更為嚴(yán)重，需引起臨床高度重視，應(yīng)盡量減少患者的ICU住院時間，盡量減少侵襲性醫(yī)療操作，實施有效的消毒隔離措施，加強感染源的控制和管理，早期識別不動桿菌感染，并給予適當(dāng)?shù)目咕幬镏委?，并結(jié)合藥敏試驗結(jié)果合理調(diào)整抗生素的使用，以提高臨床療效和減緩耐藥株的產(chǎn)生，有助于改善患者預(yù)后。

參考文獻

[1] Phu， V.D.， et al.， Burden of Hospital Acquired Infections and Antimicrobial Use in Vietnamese Adult? Intensive Care Units. PLoS One， 2016. 11（1）： p. e0147544.

[2] Kolpa， M.， et al.， Incidence， Microbiological Profile and Risk Factors of Healthcare-Associated Infections in Intensive Care Units： A 10 Year Observation in a Provincial Hospital in Southern Poland. Int J Environ Res Public Health， 2018. 15（1）.

[3] Da， S.W.J.， et al.， Microbiologic isolates and risk factors associated with antimicrobial resistance? in patients admitted to the intensive care unit in a tertiary care hospital. Am J Infect Control， 2013. 41（9）： p. 846-8.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組， 中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺炎診斷和治療指南（2018年版）. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2018（4）： 第255-280頁.

[5] Lin， M.F. and C.Y. Lan， Antimicrobial resistance in Acinetobacter baumannii： From bench to bedside. World J Clin Cases， 2014. 2（12）： p. 787-814.

[6] Bloodstream Infection Event （Central Line-Associated Bloodstream Infection and Non-central Line Associated Bloodstream Infection.

[7] Shapiro， N.I.， et al.， The association of near-infrared spectroscopy-derived tissue oxygenation measurements with sepsis syndromes， organ dysfunction and mortality in emergency? department patients with sepsis. Crit Care， 2011. 15（5）： p. R223.

[8] Grundler， K.， et al.， Platelet mitochondrial membrane depolarization reflects disease severity in patients with sepsis and correlates with clinical outcome. Crit Care， 2014. 18（1）： p. R31.

[9] Civitarese， A.M.， et al.， A 10-Year Review of Total Hospital-Onset ICU Bloodstream Infections at an Academic Medical Center. Chest， 2017. 151（5）： p. 1011-1017.

[10] Lee， C.R.， et al.， Biology of Acinetobacter baumannii： Pathogenesis， Antibiotic Resistance Mechanisms， and Prospective Treatment Options. Front Cell Infect Microbiol， 2017. 7： p. 55.

[11] Suner， A.， et al.， Assessment of bloodstream infections and risk factors in an intensive care unit. Turk J Med Sci， 2015. 45（6）： p. 1243-50.

[12] Matsumura， Y.， et al.， Serum procalcitonin level and SOFA score at discharge from the intensive care unit predict post-intensive care unit mortality： a prospective study. PLoS One， 2014. 9（12）： p. e114007.

[13] Timsit， J.， et al.， Treatment of bloodstream infections in ICUs. BMC infectious diseases， 2014. 14（1）： p. 489-489.

[14] Gutierrez-Gutierrez， B.， et al.， Effect of appropriate combination therapy on mortality of patients with bloodstream infections due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae （INCREMENT）： a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis， 2017. 17（7）： p. 726-734.