楊建輝　楊柳青　許增佳　黃麗娟　郭曉

摘要 目的：探討替諾福韋酯聯(lián)用十味訶子湯散對(duì)慢性乙型肝炎（CHB）合并非酒精性脂肪肝（NAFL）患者肝功能的影響。方法：選取2017年10月至2018年10月河源市人民醫(yī)院收治的CHB合并NAFL患者100例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。對(duì)照組給予替諾福韋酯治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用十味訶子湯散治療，2組均治療12周。比較2組治療前后肝功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)水平、肝臟超聲情況及HBV-DNA載量;觀察比較2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后2組患者血清中總膽紅素（TBIL）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平均明顯下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組;白蛋白（ALB）水平明顯升高，觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與治療前比較，治療后2組患者血清中高脂血癥（TG）、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平明顯下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組;高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平明顯升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與治療前比較，治療后2組患者脾靜脈內(nèi)徑、門靜脈內(nèi)徑及脾厚度水平明顯下降，但觀察組明顯小于對(duì)照組;2組肝右最大流速（Vmax）明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與治療前比較，治療后觀察組平均HBV-DNA載量水平明顯低于和與對(duì)照組（P<0.05）;治療后觀察組臨床治療有效率94.00%顯著高于對(duì)照組76.00%（P<0.05）。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：十味訶子湯散聯(lián)合替諾福韋酯治療CHB合并NAFL療效較好，可有效改善患者血脂及肝功能水平。

關(guān)鍵詞 替諾福韋酯;十味訶子湯散;慢性乙型肝炎;非酒精性脂肪肝;肝功能

Effects of Tenofovir Disoproxil Combined with Shiwei Kezi Decoction Powder on Liver Function in Patients with Chronic Hepatitis B Complicated with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

Yang Jianhui，Yang Liuqing，Xu Zengjia，Huang Lijuan，Guo Xiao

（Infection Department，Heyuan People′s Hospital，Heyuan 517000，China）

Abstract Objective：To explore the effects of tenofovir dipivoxil combined with Shiwei Hezi Decoction Powder on liver function in patients with chronic hepatitis B（CHB）complicated with non-alcoholic fatty liver disease（NALFD）.Methods：A total of 100 patients with CHB complicated with NALFD were selected from October 2017 to October 2018.They were divided into a control group（n=50）and an observation group（n=50）according to the random number table method.The control group was treated with tenofovir dipivoxil，while the observation group was treated with Shiwei Hezi Decoction Powder on the basis of the control group.Both groups were treated for 12 weeks.The liver function index，blood lipid index，liver ultrasonography and HBV-DNA load were compared before and after treatment in the 2 groups，and the adverse reactions were observed and compared in the 2 groups.Results：Compared with before treatment，the serum levels of TBIL，AST and ALT in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group，and the levels of ALB were significantly higher than those in the control group（P<0.01）; Compared with before treatment，the serum levels of TG，TC and LDL-C in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group，and the levels of HDL-C in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.01）.Compared with before treatment，after treatment，the splenic vein diameter，portal vein diameter and spleen thickness in the observation group were significantly lower than those in the control group，and the right hepatic Vmax was significantly higher than that in the control group（P<0.01）; compared with before treatment，the average HBV-DNA load in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）; after treatment，the total clinical effective rate of the observation group was 94.00%，significantly higher than that in the control group was 76.00%（P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：Shiwei Hezi Decoction Powder combined with tenofovir dipivoxil is effective in treating chronic hepatitis B complicated with non-alcoholic fatty liver disease，which can effectively improve the blood lipid level and liver function of patients.

Key Words Tenofovir dipivoxil powder; Shiwei Hezi Decoction Powder; Chronic hepatitis B; Non-alcoholic fatty liver; Liver function

中圖分類號(hào)：R289.5;R575文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.044

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）是肝臟疾病中較為常見的一類疾病，其病的死亡率居于全球疾病前列[1]。因現(xiàn)今居民的生活水平大幅度提高，飲食嚴(yán)重不節(jié)制，運(yùn)動(dòng)量不足從而致使此病的病發(fā)率急速上升[2]。有相關(guān)研究顯示[3]，我國(guó)大約有30%的CHB患者合并非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic Fatty Liver，NAFL），該病患者的肝纖維化發(fā)展進(jìn)程較快，并且其脂肪肝嚴(yán)重程度也會(huì)影響患者的抗病毒能力，因此合理治療CHB合并NAFL是臨床上迫切需要解決的問題。替諾福韋酯是一種可以刺激機(jī)體產(chǎn)生抗病毒活性，治療乙型肝炎疾病的首選藥物[4-5]。而臨床使用較多的中藥制劑十味訶子湯散具有較好的清熱解毒和瀉火清肝的療效，一般多用于治療CHB及甲肝類疾病。本研究探討替諾福韋酯聯(lián)合十味訶子湯散治療CHB合并NAFL患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月至2018年10月于河源市人民醫(yī)院就診的CHB合并NAFL患者100例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及觀察組，每組50例。對(duì)照組中男27例，女23例;年齡22～50歲，平均年齡（37.89±6.15）歲;體質(zhì)量指數(shù)20～33 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.13±2.13）kg/m2;病因：暴飲暴食23例，膽源性27例。觀察組中男26例，女24例;年齡20～53歲，平均年齡（38.24±6.10）歲;體質(zhì)量指數(shù)21～30 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（22.90±1.68）kg/m2;病因：暴飲暴食24例，膽源性26例。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得河源市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中CHB的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);NAFL符合2010版《非酒精性脂肪性肝病》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)合并乙醇性及自身免疫性肝病、同類型肝炎;未接受相關(guān)治療者;患者及家屬對(duì)本研究?jī)?nèi)容均知情同意者等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有心、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;有精神或認(rèn)知功能障礙，無(wú)法配合治療者;對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者;在治療期間死亡者;妊娠或哺乳期婦女等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 由于治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)法繼續(xù)治療者;臨床資料不完整，無(wú)法判定療效者;治療依從性差，自動(dòng)退出本研究者;治療后失訪者等。

1.6 治療方法 對(duì)照組患者采用替諾福韋酯（成都倍特藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163436）治療，300 mg/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予十味訶子湯散治療（青海帝瑪爾藏藥藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z63020174），1袋/次，2次/d。2組治療時(shí)間均為12周。

1.7 觀察指標(biāo) 治療前后，分別抽取2組患者肘靜脈血5 mL，靜置于管中，在3 000 r/ min，離心半徑10.5 cm條件下離心15 min，取上清液待測(cè)，用全自動(dòng)血液分析儀（武漢科爾達(dá)醫(yī)療科技有限公司;型號(hào)BC-5100CRP）對(duì)血清中總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和血脂相關(guān)指標(biāo)如低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、高脂血癥（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）進(jìn)行檢測(cè);用彩色多普勒超聲對(duì)2組患者脾、門的靜脈內(nèi)徑、脾厚度及肝右最大流速（Vmax）進(jìn)行檢測(cè);用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）對(duì)HBV-DNA載量進(jìn)行檢測(cè);并觀察比較2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后患者無(wú)納差、肝區(qū)疼痛，HBV-DNA<103 IU/mL，肝功能、血脂水平均正常;有效：治療后患者納差、肝區(qū)疼痛有所改善，HBV-DNA<103 IU/mL，肝功能、血脂水平均有所改善但未達(dá)到正常水平;無(wú)效：各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)改善甚至惡化。治療有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清中肝功能指標(biāo)比較 與治療前比較，治療后2組患者血清中TBIL、AST及ALT水平均明顯下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組;ALB水平明顯升高，觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者血脂水平比較 與治療前比較，治療后2組患者血清中低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、高脂血癥（TG）、總膽固醇（TC）水平明顯下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組;高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平明顯升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者超聲指標(biāo)脾靜脈內(nèi)徑、門靜脈內(nèi)徑及脾厚度、肝右Vmax比較 與治療前比較，治療后2組患者脾靜脈內(nèi)徑、門靜脈內(nèi)徑及脾厚度水平明顯下降，但觀察組明顯小于對(duì)照組;2組肝右Vmax明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者HBV-DNA載量比較 治療前觀察組的平均HBV-DNA載量為（6.52±1.13）×105 IU/mL，對(duì)照組為（6.68±1.31）×105 IU/mL;治療后觀察組平均HBV-DNA載量為（6.28±1.26）×102 IU/mL，明顯低于治療前與對(duì)照組[（9.25±1.38）×102 IU/mL]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.5 2組患者臨床療效比較

觀察組臨床治療有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 2組患者不良反應(yīng)比較

治療期間，2組患者均未出現(xiàn)肝、腎功能等嚴(yán)重?fù)p害，觀察組中有2例患者出現(xiàn)皮疹現(xiàn)象，2例患者伴有惡心嘔吐及1例輕度肌酸激酶升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%（5/50）;對(duì)照組中伴有嘔吐及皮疹的患者各2例，輕度肌酸激酶升高2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.00%（6/50），2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.102，P>0.05）。

3 討論

CHB合并NAFL是臨床上較為多見的疾病，主要是因?yàn)橐倚透窝撞《驹斐苫颊邫C(jī)體內(nèi)的肝循環(huán)紊亂，肝細(xì)胞沒有足夠血氧提供，脂肪酸的氧化能力減弱，脂蛋白合成障礙等現(xiàn)象，進(jìn)而加速脂肪肝的病發(fā)[8]。脂肪肝極易引起肝功能的紊亂，使其正常結(jié)構(gòu)被擾亂，主要是因?yàn)楦渭?xì)胞中積累了大量脂肪所致，同時(shí)也降低了抗病毒藥物與肝細(xì)胞的接觸面積，從而使抗病毒藥物療效大大減弱[9-10]。故尋找有效治療CHB合并NAFL的方法十分重要，但因各大學(xué)術(shù)研究討論的治療方法各不相同，還需要進(jìn)一步研究臨床目前常用治療方法的不確定性和效果不明顯性，再加以針對(duì)性優(yōu)化[11]。

十味訶子湯散隸屬藏藥方劑，其具有清肝健脾，清熱解毒，活血逐瘀的功效，常被用于治療肝臟類疾病[12-14]。其中訶子、獐牙菜和兔耳草具有降血脂的功效;余甘子和大黃可以將患者被破壞的肝臟微循環(huán)進(jìn)行改善[15-16]。替諾福韋酯作為一種鳥嘌呤核苷類似物，可直接競(jìng)爭(zhēng)性與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，插入DNA中終止鏈，抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，達(dá)到抗HIV-1目的[17]。因此本研究將采用十味訶子湯散聯(lián)合替諾福韋酯治療CHB合并NAFL，發(fā)現(xiàn)其臨床病癥明顯改善，并增強(qiáng)肝功能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者肝功能及血脂指標(biāo)的改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，且HBV-DNA載量明顯低于對(duì)照組，表明十味訶子湯散聯(lián)合替諾福韋酯可有效改善CHB合并NAFL患者肝功能及血脂水平，同時(shí)提高抗病毒活性。更有相關(guān)研究結(jié)果顯示，脂肪肝和CHB都可以導(dǎo)致患者產(chǎn)生體內(nèi)肝細(xì)胞的變性和膨脹[18]，是因肝竇受壓產(chǎn)生的血流受阻導(dǎo)致;脾厚度、脾靜脈內(nèi)徑增加現(xiàn)象是由于肝右Vmax降低造成的，臨床以超聲檢測(cè)來(lái)觀察其變化[19]。本研究所得結(jié)果顯示，觀察組患者脾靜脈內(nèi)徑、門靜脈內(nèi)徑、脾厚度及肝右Vmax改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明了十味訶子湯散聯(lián)合替諾福韋酯可有效改善CHB合并脂肪肝患者的肝功能水平，增強(qiáng)患者的抗病毒活性，加快患者的恢復(fù)。

綜上所述，十味訶子湯散聯(lián)合替諾福韋酯治療CHB合并NAFL療效顯著，對(duì)患者血脂水平及肝功能產(chǎn)生積極影響。

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（2019-05-22收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）