張貽強(qiáng) 祝星宇 王艷宏 崔明宇 關(guān)楓

摘 要 目的：綜述天然藥物基于核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）信號(hào)通路抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制，為抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新藥研發(fā)提供參考。方法：以“NF-κB”“天然藥物”“中藥”“民族藥”“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“Natural medicine”“Traditional Chinese medicine”“Ethnomedicine”“Rheumatoid arthritis”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2013年1月-2018年11月中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Elservier等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，從組方制劑、單味藥材提取物、中藥活性成分三個(gè)方面總結(jié)天然藥物基于NF-κB信號(hào)通路抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)645篇，其中有效文獻(xiàn)54篇。組方制劑如雙藤痹痛酊、仙方活命飲、二妙散、桂枝芍藥知母湯、龍鉆通痹方、金烏健骨湯，單味藥材如龍須藤、類葉牡丹、黑骨藤、天麻，中藥活性成分如雷公藤紅素、青藤堿、姜黃素、黃芩苷、芍藥苷等均能通過抑制NF-κB信號(hào)通路中相關(guān)蛋白[如NF-κB蛋白、NF-κB抑制蛋白（IκB）]和酶[如IκB激酶（IKK）]的表達(dá)，阻斷NF-κB信號(hào)通路的激活，從而抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6等多種促炎細(xì)胞因子的生成，改善炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理變化。由于天然藥物成分復(fù)雜，其藥理活性一般是多種活性成分協(xié)同作用的結(jié)果，建議在后續(xù)的研究中，應(yīng)進(jìn)一步通過實(shí)驗(yàn)明確天然藥物基于NF-κB信號(hào)通路抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制及藥效基礎(chǔ)，為研發(fā)抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新型藥物提供新的思路與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

關(guān)鍵詞 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；天然藥物；核轉(zhuǎn)錄因子κB信號(hào)通路；組方制劑；單味藥材；中藥活性成分；作用機(jī)制

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是風(fēng)濕免疫性疾病中的第一大類疾病，全球發(fā)病率約為0.5%～1%，以慢性、持續(xù)性關(guān)節(jié)滑膜炎為主要病理特征，表現(xiàn)為滑膜增生、關(guān)節(jié)破壞、畸形甚至功能喪失，并伴有關(guān)節(jié)外多系統(tǒng)受累的癥狀[1-2]。RA病程遷延，極易導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸變，且致殘率極高，發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，RA的發(fā)生與免疫、遺傳、環(huán)境等多種因素有關(guān)[2]，主要采用非甾體類抗炎藥、選擇性環(huán)氧合酶2（COX-2）抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑進(jìn)行治療，但是此類藥物在使用中均存在不足，如易產(chǎn)生胃腸道刺激作用，長期使用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)的毒副作用較大[3]。

近年來，由于核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）在RA發(fā)病過程中的重要調(diào)節(jié)作用，使其成為治療RA的重要靶點(diǎn)之一，通過干預(yù)NF-κB信號(hào)通路也成為治療RA的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域[1]。天然藥物在防治RA方面具有顯著的療效，并且具有毒副作用小、不易產(chǎn)生耐藥性的獨(dú)特優(yōu)勢。因此，筆者以“NF-κB”“天然藥物”“中藥”“民族藥”“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“Natural medicine”“Traditional Chinese medicine”“Ethnomedicine”“Rheumatoid arthritis”等為關(guān)鍵詞，組合查詢中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Elservier等數(shù)據(jù)庫中2013年1月-2018年11月的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)645篇，其中有效文獻(xiàn)54篇?，F(xiàn)對(duì)NF-κB信號(hào)通路在治療RA中的關(guān)鍵作用進(jìn)行綜述，并從組方制劑、單味藥材提取物及活性成分3個(gè)方面總結(jié)天然藥物基于NF-κB信號(hào)通路抗RA的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展，以期為抗RA的新藥研發(fā)提供參考。

1 NF-κB信號(hào)通路在抗RA中的關(guān)鍵作用

NF-κB是由兩種Rel家族蛋白構(gòu)成的二聚體蛋白質(zhì)，廣泛存在于各類細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、免疫應(yīng)答等多種生理過程中相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，是人體內(nèi)一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子[1]。NF-κB信號(hào)通路由NF-κB、NF-κB抑制蛋白（Inhibitor of NF-κB， IκB）和IκB激酶（IκB kinases，IKK）共同組成。靜息狀態(tài)下，NF-κB二聚體與IκB結(jié)合以無活性的形式存在。當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí)，IKK被激活，促使IκB發(fā)生磷酸化、泛素化，最后被蛋白酶降解，使NF-κB二聚體游離，進(jìn)入細(xì)胞核與目的基因結(jié)合發(fā)揮興奮或抑制作用[4]。

相關(guān)研究表明，RA的發(fā)生與NF-κB功能失調(diào)密切相關(guān)，在RA患者病變滑膜組織中NF-κB的表達(dá)水平顯著升高。高度活化的NF-κB可誘導(dǎo)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6等多種促炎細(xì)胞因子的生成，加速病情進(jìn)展。促炎細(xì)胞因子的上調(diào)又可通過正反饋?zhàn)饔谜{(diào)節(jié)NF-κB的活化，形成惡性循環(huán)，加重RA病情的發(fā)展[5-6]。

此外，NF-κB可通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）等促血管生成因子的產(chǎn)生，促進(jìn)病理性血管生成，維持炎癥反應(yīng)；通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）、MMP-9的表達(dá)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜、軟骨破壞和骨侵蝕[6]。因此，NF-κB的表達(dá)水平對(duì)于評(píng)估RA病情變化具有一定的指導(dǎo)意義，以NF-κB信號(hào)通路中相關(guān)蛋白或酶為靶點(diǎn)來干預(yù)NF-κB的活化為抗RA藥物的研究提供了新的思路。

2 天然藥物基于NF-κB信號(hào)通路的抗RA研究

2.1 組方制劑基于NF-κB信號(hào)通路抗RA

2.1.1 雙藤痹痛酊 雙藤痹痛酊由雷公藤、青風(fēng)藤、穿山龍和甘草組成，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，其能改善膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）模型動(dòng)物滑膜增生、炎性細(xì)胞浸潤、軟骨損傷、骨侵蝕和足腫脹等炎癥反應(yīng)，抑制病理性血管的生成，下調(diào)滑膜組織中IKK、磷酸化IκB（p-IκB）、Toll樣受體4（TLR4）、髓樣分化因子88（MyD88）、NF-κB mRNA和蛋白的表達(dá)，并降低血清和滑膜組織中TNF-α、IL-6、IL-8的含量[7]。在其基礎(chǔ)上開發(fā)的新型外用制劑雙藤痹痛凝膠除了可對(duì)上述細(xì)胞因子的含量和相關(guān)蛋白的表達(dá)產(chǎn)生影響外，還可通過升高外周血中CD4+、CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞的表達(dá)水平，使CIA模型動(dòng)物恢復(fù)免疫耐受[8]。由此可知，該方可能通過調(diào)控TLR4/NF-κB信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)及相關(guān)因子的水平，影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，發(fā)揮治療RA作用。

2.1.2 仙方活命飲 仙方活命飲出自《校注婦人良方》，由白芷、貝母、防風(fēng)等13味藥材組成，具有清熱解毒、消腫潰堅(jiān)、活血止痛的功效[9]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CIA模型大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α和γ-干擾素（IFN-γ）的水平顯著提高，仙方活命飲可顯著抑制上述細(xì)胞因子的生成，并可降低其誘導(dǎo)的IKKα/β、NF-κB p50亞基（NF-κB p50）、蛋白酪氨酸激酶1（JAK1）和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）蛋白的表達(dá)，減少滑膜細(xì)胞浸潤[10]。由此可知，仙方活命飲可能通過抑制促炎細(xì)胞因子的生成阻斷NF-κB信號(hào)通路和JAK/STAT信號(hào)通路的活化，從而治療RA。此外，仙方活命飲還可通過下調(diào)CD3+ T細(xì)胞和CD3-CD19+ B細(xì)胞的增殖分化，維持淋巴細(xì)胞免疫平衡，抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，進(jìn)一步抑制RA的病理變化[10]。

2.1.3 桂枝芍藥知母湯 桂枝芍藥知母湯始載于《金匱要略》，由桂枝、芍藥、甘草、麻黃等組成。Kim DH等[11]研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB通路可能參與調(diào)控炎癥反應(yīng)中一氧化氮合酶（iNOS）和COX-2的表達(dá)。曲道煒[12]研究發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯能夠通過抑制佐劑誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（AA）模型動(dòng)物NF- κB p65和VEGF的表達(dá)，減少COX-2、iNOS、TNF-α蛋白的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)TNF-α、IL-1β在外周血和足跖軟組織血中的水平，上調(diào)IL-10的水平，從而起到抗RA的作用。

2.1.4 龍鉆通痹方 龍鉆通痹方由龍須藤、青風(fēng)藤、雞血藤等8味藥組成，是壯醫(yī)治療活動(dòng)期RA的經(jīng)驗(yàn)方劑。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，龍鉆通痹方能夠降低AA模型動(dòng)物滑膜組織中NF-κB受體活化因子（RANK）、NF-κB受體活化因子配體（RANKL）、NF-κB mRNA和蛋白的表達(dá)水平，減少大鼠血清中IL-1β、TNF-α的含量，改善大鼠關(guān)節(jié)腫脹和炎癥反應(yīng)，并能通過降低血清中輔助性T細(xì)胞17（Th17）的表達(dá)而提高Treg細(xì)胞的表達(dá)水平，促進(jìn)細(xì)胞免疫平衡[13]。基于TLR4/NF-κB通路對(duì)龍鉆通痹方的作用機(jī)制研究結(jié)果顯示，該方能夠降低RA模型動(dòng)物滑膜組織中TLR4和MYD88 mRNA和蛋白的表達(dá)，降低血清中IL-6的水平，減輕大鼠關(guān)節(jié)腫脹度[14]。此外，龍鉆通痹方還能通過降低血清中IFN-γ、MMP-13的含量，升高IL-4及IL-10的水平，降低凋亡相關(guān)因子（Fas）配體（FasL）的表達(dá)，升高Fas的表達(dá)對(duì)RA的病情進(jìn)行控制與治療[15-18]。

2.1.5 金烏健骨湯 苗藥金烏健骨湯由狗脊、烏梢蛇、千年健等組成。體外培養(yǎng)RA患者成纖維滑膜細(xì)胞（FLS）發(fā)現(xiàn)，隨著金烏健骨湯濃度的升高，細(xì)胞凋亡率明顯升高，且細(xì)胞中IKK-α，IKK-β及NF-κB p65的表達(dá)水平明顯降低[19]。由此可知金烏健骨湯可能通過誘導(dǎo)FLS凋亡、下調(diào)IKK-α、IKK-β及NF-κB p65的表達(dá)水平，從而阻斷NF-κB信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，減慢RA病情的進(jìn)展。

2.1.6 二妙散 二妙散源自《丹溪心法》，由黃柏、蒼術(shù)組成。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，二妙散能夠抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞中一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，減少TNF-α、IL-1β和MCP-1的生成；還可抑制誘導(dǎo)型iNOS的表達(dá)和絲裂原活化蛋白激酶p38的磷酸化，顯著降低 IκB-α的含量，降低NF-κB p65磷酸化水平，抑制NF-κB的DNA結(jié)合活性[20]。由此可知，二妙散能夠通過抑制NF-κB通路阻礙炎癥介質(zhì)的生成，起到抗RA的作用。

2.2 單味藥材提取物基于NF-κB信號(hào)通路的抗RA研究

2.2.1 龍須藤提取物 龍須藤[Bauhinia championii （Benth.）Benth]為豆科羊蹄甲屬植物，其味甘微苦、性平，具有祛風(fēng)除濕、活血行氣、補(bǔ)脾健胃的功效[21-22]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，龍須藤乙酸乙酯部位和正丁醇部位均能夠通過抑制TNF-α、IL-1β的表達(dá)改善RA模型動(dòng)物滑膜組織的病理學(xué)變化[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)，125 mg/kg和500 mg/kg龍須藤乙酸乙酯部位能夠降低CIA模型動(dòng)物滑膜組織中IL-6、IL-8、TNF-α mRNA和蛋白的表達(dá)，抑制滑膜組織增生和軟骨侵蝕破壞，降低關(guān)節(jié)炎指數(shù)[24]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，龍須藤乙酸乙酯提取物能夠下調(diào)NF-κB p65、IκB、p-IκB、IKK-β的表達(dá)水平并抑制其mRNA的表達(dá)[25]。Western blot及實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）結(jié)果顯示，TLR4、MyD88 mRNA和蛋白的表達(dá)也受到抑制[26]。由此可知，龍須藤乙酸乙酯部位可能通過調(diào)控TLR4/NF-κB信號(hào)通路，起到抗RA的作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，龍須藤黃酮總提物能夠顯著下調(diào)AA動(dòng)物血清中IL-1β、IL-6和TNF-α水平，抑制大鼠繼發(fā)性足腫脹，提示龍須藤總黃酮可能是其發(fā)揮抗RA的物質(zhì)基礎(chǔ)[27]。

2.2.2 類葉牡丹提取物 類葉牡丹（Caulopyhllumrobustum Maxim.）為小檗科紅毛七屬植物，其味苦辛、性溫，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)的功效[28]。類葉牡丹70%乙醇提取物作用于LPS誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞，能夠減少NO的產(chǎn)生，降低TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá)，且抑制作用與給藥劑量存在一定的相關(guān)性；能降低CIA模型動(dòng)物血清中IL-1β、IL-6、TNF-α和前列腺素E2（PGE2）的水平，下調(diào)病變組織中NF-κB蛋白的表達(dá)，從而緩解炎癥引起的大鼠足腫脹和炎癥細(xì)胞增多的情況[29]。呂春艷等[30]研究發(fā)現(xiàn)，類葉牡丹總皂苷和總生物堿提取物均能降低CIA大鼠的關(guān)節(jié)炎指數(shù)，下調(diào)血清中炎癥因子TNF-α、IL-6的水平，減少NF-κB p65和B淋巴細(xì)胞瘤 2/Bax（Bcl-2/Bax）蛋白的表達(dá)，且這2種提取物配伍后的藥理活性優(yōu)于單獨(dú)使用某一種組分，能夠顯著緩解RA的炎癥狀態(tài)。

2.2.3 黑骨藤提取物 黑骨藤（Periploca forrestii Schltr.）為蘿藦科杠柳屬植物，具有活血化瘀、祛風(fēng)除濕的功效[31]。相關(guān)研究表明，黑骨藤水溶性成分能夠通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子激活激酶1（TAK-1）和轉(zhuǎn)化生長因子β活化激酶結(jié)合蛋白1（TAB-1）的表達(dá)，降低NF-κB p65蛋白的表達(dá)水平，并能調(diào)節(jié)CIA模型動(dòng)物血清中MCP-1、趨化因子1（CXCL-1）的水平，進(jìn)而對(duì)RA引起的炎性反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用[31]。Bao C等[32]研究發(fā)現(xiàn)，50 mg/kg黑骨藤總皂苷提取物能夠改善CIA小鼠關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)，通過抑制IκBα磷酸化阻斷NF-κB的磷酸化，降低原癌基因蛋白（c-FOS）的活性，并下調(diào)破骨細(xì)胞中TLR4、STAT3和MMP-9的表達(dá)，從而抑制RA造成的滑膜增生和炎癥細(xì)胞浸潤。另有研究發(fā)現(xiàn)，黑骨藤總皂苷提取物能夠影響NF-κB信號(hào)通路中MYD88、IKK-α、IκB-α蛋白的表達(dá)發(fā)揮抗RA的作用[33]。

2.2.4 天麻提取物 天麻（Gastrodiaelalta Bl.）為蘭科天麻屬草本植物，其味甘、平，具有消癰腫、助陽氣、息風(fēng)、定驚的功效[34]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，天麻總提物能下調(diào)TNF-α誘導(dǎo)的RA-FLS細(xì)胞中IL-6和IL-8的水平，下調(diào)MMP-3和MMP-13的表達(dá)，并對(duì)RA-FLS細(xì)胞中p-p65的表達(dá)和IκB的降解也有抑制作用，表明天麻能夠通過抑制RA-FLS中NF-κB信號(hào)通路的傳導(dǎo)發(fā)揮抗RA的作用[35]。

此外，對(duì)單味藥材提取物的深入研究發(fā)現(xiàn)，赤雹根[36]、飛龍掌血[37]、蟬翼藤[38]等的提取物對(duì)NF-κB p65蛋白的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)均有影響，但其是否對(duì)NF-κB信號(hào)通路產(chǎn)生抑制作用仍有待進(jìn)一步研究。

2.3 活性成分基于NF-κB信號(hào)通路的抗RA研究

2.3.1 青藤堿 青藤堿（Sinomenine）是青風(fēng)藤中的一種生物堿類成分。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿對(duì)CIA模型小鼠的關(guān)節(jié)腫脹具有良好的改善作用，能降低動(dòng)物血清中TNF-α、IL-17的水平，對(duì)小鼠滑膜組織中TLR4、MyD88、NF-κB mRNA及蛋白的表達(dá)亦有下調(diào)作用[39]。Yao RB等[40]采用青藤堿干預(yù)LPS誘導(dǎo)的RA患者外周血單核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中TLR4、MyD88及NF-κB mRNA及蛋白的表達(dá)明顯降低，且1 000 μmol/L青藤堿的作用與TLR4抑制劑TAK-242相似。

2.3.2 姜黃素 姜黃素（Curcumin）是從姜黃中提取出的一種色素。邱艷等[41]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠通過調(diào)控RANKL和滑膜骨保護(hù)素（OPG）的比值，改善AA模型動(dòng)物關(guān)節(jié)滑膜的病理學(xué)損傷。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠抑制RA患者外周血單核細(xì)胞破骨細(xì)胞形成的能力，并能抑制RANK、活化T細(xì)胞核因子1（NFATc1）的表達(dá)；其作用機(jī)制可能與抑制IκBα的磷酸化，減少NF-κB p65的核移位，進(jìn)而抑制NF-κB的活化有關(guān)[42-43]。

2.3.3 黃芩苷 黃芩苷（Baicalin）是黃芩的活性成分，屬于黃酮類化合物。Wang HZ等[44]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)腹腔注射黃芩苷（50、100、200 mg/kg）30 d能保護(hù)CIA模型大鼠足跖免受炎癥的損傷，減少大鼠滑膜組織中TNF-α和IL-1β的分泌，上調(diào)去乙?；福⊿irt-1，可抑制NF-κB mRNA的表達(dá)）水平，抑制NF-κB p65蛋白的表達(dá)、磷酸化和乙?；＿M(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷對(duì)滑膜細(xì)胞中磷酸化NF-κB（Ser536）和乙?；疦F-κB（Lys310）蛋白的表達(dá)水平也有抑制作用，說明黃芩苷可能是通過抑制NF-κB信號(hào)通路的活化發(fā)揮抗RA的作用[45]。白琳等[46]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷能下調(diào)CIA模型大鼠滑膜組織中TLR2、MyD88及NF-κB p65的表達(dá)，提示黃芩苷抗RA的作用可能也與抑制TLR2/NF-κB通路有關(guān)。

2.3.4 芍藥苷 芍藥苷（Paeoniflorin）是白芍的主要有效成分之一，屬于單萜苷類化合物。Lai X等[47]研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能抑制TNF-α誘導(dǎo)的小鼠成纖維細(xì)胞L929的生長，Western blot結(jié)果表明，芍藥苷能夠抑制NF-κB的活化，并且具有顯著的劑量依賴性；表明芍藥苷可能通過抑制TNF-α的作用，調(diào)節(jié)NF-κB的活化發(fā)揮抗RA的作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能減弱CIA模型動(dòng)物滑膜組織中卷曲蛋白激酶（ROCK）的活性，抑制磷酸化肌球蛋白輕鏈磷酸酶靶亞基1（p-MYPT1）及p-NF-κB p65的表達(dá)，從而阻斷NF-κB發(fā)生核移位，提示芍藥苷可能通過抑制ROCK/NF-κB信號(hào)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減少RA引起的滑膜增生和軟骨損傷[48]。

2.3.5 鼠尾草酸 鼠尾草酸（Carnosic acid）是從迷迭香中分離得到的多酚類化合物。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，鼠尾草酸能夠改善雞Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的自發(fā)性糖尿病小鼠的急性RA癥狀，顯著減少IL-17、RANKL和MIP-1的表達(dá)，使RANKL和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）誘導(dǎo)的p38 MAPK信號(hào)通路失活，抑制NF-κB的磷酸化，從而下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，發(fā)揮對(duì)關(guān)節(jié)損傷的保護(hù)作用[49-50]。

2.3.6 雷公藤紅素 雷公藤紅素（Celastrol）是雷公藤的主要活性成分之一，屬于三萜類化合物。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能通過抑制IKK的活性下調(diào)IκB的磷酸化，從而抑制NF-κB的激活，最終影響其調(diào)控的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[51-53]。Fang Z等[54]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能夠抑制RA-FLS細(xì)胞增殖，并能以劑量依賴的方式減少IL-6、IL-8和MCP-1的分泌，還能夠抑制受NF- κB通路調(diào)控的趨化因子CCL2和趨化因子CXCL12的釋放。

3 討論

3.1 基于NF-κB信號(hào)通路抗RA的作用機(jī)制

NF-κB信號(hào)通路在多種免疫疾病發(fā)生發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，其中NF-κB是該通路中重要的炎癥反應(yīng)調(diào)控因子。通過抑制IκB的磷酸化及泛素化，調(diào)節(jié)促炎因子和抑炎因子的水平，影響與其相關(guān)的mRNA和蛋白的表達(dá)，可以阻斷NF-κB信號(hào)通路的激活，阻礙炎癥反應(yīng)的發(fā)展。因此，以NF-κB信號(hào)通路中相關(guān)酶或蛋白為靶點(diǎn)是研究RA等多種疾病的發(fā)病機(jī)制、尋找抗RA藥物的新方向。

3.2 天然藥物基于NF-κB信號(hào)通路抗RA的發(fā)展前景

對(duì)天然藥物的組方制劑、單味藥材提取物和活性成分進(jìn)行總結(jié)，不難發(fā)現(xiàn)天然藥物可通過抑制NF-κB的活性，阻礙NF-κB信號(hào)通路的傳導(dǎo)，對(duì)RA發(fā)病的多個(gè)途徑、多個(gè)環(huán)節(jié)、多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用。針對(duì)天然藥物基于NF-κB信號(hào)通路治療RA的研究現(xiàn)狀，筆者提出以下幾點(diǎn)新思路：（1）對(duì)于已明確作用機(jī)制和療效的天然藥物，可在臨床實(shí)踐中依據(jù)辨證論治的理論進(jìn)行篩選優(yōu)化，使其在RA的不同發(fā)病期得到合理的選擇和使用；（2）重視天然藥物活性成分間的協(xié)同作用，研究開發(fā)安全高效的新型抗RA復(fù)方制劑。

3.3 開發(fā)抗RA天然藥物新藥仍需解決的問題

由于中藥活性成分復(fù)雜，其藥理活性一般是多種活性成分協(xié)同作用的結(jié)果，目前臨床常用的抗RA中藥制劑仍以中醫(yī)辨證論治理論為指導(dǎo)的組方制劑為主，單味藥材提取物及活性成分的應(yīng)用仍不多見。在未來的研究和抗RA天然藥物的開發(fā)中，仍有一些亟需解決的問題：（1）闡明天然藥物抗RA的作用機(jī)制；（2）明確天然藥物抗RA的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2018-11-13 修回日期：2019-01-04）

（編輯：唐曉蓮）