熊銳 尹濤 段傳誼 高建龍 江建新

摘 要 目的：觀察阿帕替尼聯(lián)合全身化療用于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NEN）肝轉移的療效和安全性。方法：選擇2016年1月-2018年1月于湖北省腫瘤醫(yī)院就診的GEP-NEN肝轉移患者60例，按隨機數(shù)字表法分為全身化療組、阿帕替尼組和聯(lián)合組，每組各20例。全身化療組患者給予依托泊苷注射液80 mg/m2，每日1次，d1-5，靜脈滴注+注射用順鉑20 mg/m2，每日1次，d1-5，靜脈滴注，每3周為1個周期；阿帕替尼組患者給予甲磺酸阿帕替尼片0.5 g，每日1次；聯(lián)合組患者用藥方法同全身化療組+阿帕替尼組。3組患者均連續(xù)治療3個月。觀察3組患者的臨床療效，治療前后的血清腫瘤標志物[血清癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）和癌抗原19-9（CA19-9）]水平，治療后生存情況及治療期間的不良反應發(fā)生情況。結果：聯(lián)合組患者客觀緩解率、疾病控制率、中位總生存期、生存率均顯著高于或長于全身化療組和阿帕替尼組，中位無進展生存期、不良反應發(fā)生率均顯著短于或低于全身化療組和阿帕替尼組（P<0.05）。治療后，3組患者CEA、NSE、CgA、CA19-9水平均顯著低于同組治療前，且聯(lián)合組顯著低于全身化療組及阿帕替尼組（P<0.05）。全身化療組患者上述指標與阿帕替尼組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：阿帕替尼聯(lián)合全身化療用于GEP-NEN肝轉移的療效與安全性均較好，可降低患者的血清腫瘤標志物水平，延長患者生存期，提高其生存率。

關鍵詞 阿帕替尼；全身化療；依托泊苷；順鉑；胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；肝轉移；療效；安全性

Clinical Observation of Appatinib Combined with Systemic Chemotherapy for Liver Metastasis of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasm

XIONG Rui1，YIN Tao1，DUAN Chuanyi1，GAO Jianlong1，JIANG Jianxin2（1. Second Ward， Dept. of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery， Hubei Provincial Tumor Hospital， Wuhan 430079， China； 2. Dept. of Hepatobiliary Surgery， Hubei Provincial People’s Hospital， Wuhan 430060， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the efficacy and safety of apatinib combined with systemic chemotherapy for hepatic metastasis of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms （GEP-NEN）. METHODS： Totally 60 patients with GEP-NEN in Hubei Provincial Tumor Hospital from Jan. 2016 to Jan. 2018 were randomly divided into systemic chemotherapy group， apatinib group and combination group， with 20 patients in each group. Systemic chemotherapy group was given Etoposide injection 80 mg/m2，once a day d1-5， intravenously+Cisplatin for injection 20 mg/m2，once a day d1-5，intravenously， every 3 weeks for a cycle. Apatinib group was given Apatinib mesylate tablets 0.5 g， once a day. Combination group received treatment as systemic chemotherapy group+apatinib group. All three groups were treated continuously for 3 months. The clinical efficacies of 3 groups were observed. The serum levels of tumor markers （CEA， NSE， CgA and CA19-9） before and after treatment， survival situation after treatment and the occurrence of ADR during treatment were also observed. RESULTS： The objective remission rate， disease control rate， median overall survival and survival rate of combination group were significantly higher or longer than those of systemic chemotherapy group and apatinib group. Median progression-free survival and the incidence of ADR were significantly shorter or lower than systemic chemotherapy group and apatinib group （P<0.05）. After treatment， the levels of CEA， NSE， CgA and CA19-9 in 3 groups were significantly lower than before treatment， and combination group was significantly lower than systemic chemotherapy group and apatinib group （P<0.05）. There was no statistical significance in above indexes between systemic chemotherapy group and apatinib group （P>0.05）. CONCLUSIONS： Apatinib combined with systemic chemotherapy for liver metastasis of GEP-NEN is effective and safe， which can improve the level of serum tumor markers， prolong the survival time of patients and improve survival rate.

KEYWORDS Apatinib； Systemic chemotherapy； Etoposide； Cisplatin； Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm； Liver metastasis； Efficacy； Safety

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NEN）主要發(fā)生在消化道和胰腺，約占神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的65%～75%[1]。其發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者早期癥狀不典型，造成患者確診時間較晚，一旦發(fā)現(xiàn)已經(jīng)發(fā)生轉移。GEP-NEN最常見的轉移部位為肝臟，而對于肝臟存在多發(fā)轉移灶的患者將會失去最佳的手術時機[2-3]。目前，GEP-NEN肝轉移患者的治療以全身化療為主，該方法雖然能延緩病情發(fā)展，但化療周期長、毒副作用大、遠期預后較差[4]。阿帕替尼屬于一種小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），具有高度選擇性，可阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新生血管生成，從而發(fā)揮強有力的抗腫瘤作用[5]。有學者研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼在治療胃腸腫瘤方面效果顯著[6]。為此，本研究觀察了阿帕替尼聯(lián)合全身化療用于GEP-NEN肝轉移的療效和安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①經(jīng)影像學檢查、血清腫瘤標志物檢查、穿刺或內(nèi)鏡檢查確診為GEP-NEN肝轉移；②所有原發(fā)灶及轉移灶均未行手術切除；③美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0～2分，膽紅素<1.5倍正常值上限，中性粒細胞>1.5×109 L-1，血小板計數(shù)>1×1011 L-1，血白蛋白>28 g/L，心電圖正常。

排除標準：①化療前1個月內(nèi)接受過放療、化療及手術等抗腫瘤治療者；②化療前6個月內(nèi)使用過血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑類小分子藥物者；③嚴重心腦血管疾病、不能耐受化療、或有精神疾病無法配合化療者。

1.2 研究對象

選擇2016年1月-2018年1月于湖北省腫瘤醫(yī)院就診的GEP-NEN肝轉移患者60例，按隨機數(shù)字表法分為全身化療組、阿帕替尼組和聯(lián)合組，各20例。3組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、并發(fā)癥等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者及其家屬均知情同意且簽署了知情書。

1.3 治療方法

全身化療組患者給予依托泊苷注射液[齊魯制藥（海南）有限公司，批準文號：國藥準字H20143143，規(guī)格：5 mL ∶ 0.1 g]80 mg/m2，每日1次，d1-5，靜脈滴注+注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37021358，規(guī)格：10 mg）20 mg/m2，每日1次，d1-5，靜脈滴注，每3周為1個周期。阿帕替尼組患者給予甲磺酸阿帕替尼片[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20140103，規(guī)格：0.25 g（以阿帕替尼計）]0.5 g，每日1次。聯(lián)合組患者用藥方法同全身化療組+阿帕替尼組，用法用藥同前。3組患者均連續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 血清腫瘤標志物 血清腫瘤標志物包括血清癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）和癌抗原19-9（CA19-9）。采集患者肘靜脈血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（ELISA）檢測CEA、NSE、CgA、CA19-9（試劑盒均購自美國R&D Systems公司）。

1.4.2 生存情況 記錄所有患者的生存率，所有患者治療3個月后通過門診或電話隨訪至2018年5月，記錄其無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。PFS指患者接受治療到疾病進展或者因其他原因造成死亡的時間。OS指患者隨機分組接受治療開始到任何原因死亡的時間。對于死亡前已經(jīng)失訪的受試者，通常將最后1次隨訪時間計為死亡時間。

1.4.3 不良反應 觀察3組患者治療期間的不良反應發(fā)生情況。

1.5 療效判定標準

按世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1版分為完全緩解（CR）：靶病灶完全消失；部分緩解（PR）：總病灶長徑減少>30%；疾病穩(wěn)定（SD）：總病灶長徑減少20%～30%；疾病進展（PD）：總病灶長徑增加>20%[7]。疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%；客觀緩解率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%[7]。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料或等級資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ 2檢驗，后者采用秩和檢驗。繪制 Kaplan-Meier生存曲線，采用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者臨床療效比較

聯(lián)合組患者客觀緩解率、疾病控制率均顯著高于全身化療組和阿帕替尼組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而全身化療組與阿帕替尼組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表2。

2.2 3組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較

治療前，3組患者CEA、NSE、CgA、CA19-9水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，3組患者CEA、NSE、CgA、CA19-9水平均顯著低于同組治療前，且聯(lián)合組顯著低于全身化療組和阿帕替尼組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；全身化療組與阿帕替尼組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表3。

2.3 3組患者PFS、OS比較

聯(lián)合組患者PFS顯著短于全身化療組和阿帕替尼組，OS顯著長于全身化療組和阿帕替尼組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；全身化療組與阿帕替尼組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表4。

2.4 3組患者生存率比較

聯(lián)合組患者的生存率（生存時間為3～24個月）顯著高于全身化療組和阿帕替尼組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而全身化療組與阿帕替尼組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表5、圖1。

2.5 3組患者不良反應發(fā)生率比較

聯(lián)合組患者不良反應發(fā)生率顯著低于全身化療組和阿帕替尼組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；全身化療組與阿帕替尼組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表6。

3 討論

目前對于GEP-NEN肝轉移患者大多采用以含鉑類藥物為主的化療方案[8]。鉑類藥物屬于烷化劑，可作用于腫瘤細胞DNA，阻礙其復制，從而發(fā)揮抑制腫瘤的作用，常用的含鉑類藥物有順鉑、卡鉑和奈達鉑[9]。近年來，隨著研究的不斷深入，一線治療手段和模式均有了新的突破，這意味著含鉑類藥物化療方案已不再是一線治療的唯一選擇。相關研究顯示，腫瘤組織新生血管生成是腫瘤生長和轉移的關鍵環(huán)節(jié)，腫瘤組織需依賴新生血管提供的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)來滿足其不斷增殖的需要[10]。

阿帕替尼對血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2（VEGFR2）具有高度選擇性，可通過競爭細胞內(nèi)VEGFR2的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新生血管生成，從而發(fā)揮強有力的抗腫瘤作用[11]。CEA是一種分布在細胞表面具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，主要存在于人體腸胃和胰腺，可從體液中分泌，成年人的CEA主要與胚層組織癌細胞密切聯(lián)系[12]。NSE是烯醇化酶的一種，可在糖醇解的途徑中發(fā)揮關鍵性的作用，主要存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織。有研究顯示，CgA對于GEP-NEN有較高的診斷價值，可作為其療效評價的重要標志物[13]。CA19-9的表達與腫瘤的大小、浸潤深度以及淋巴結轉移等均具有相關性[14]。本研究結果顯示，治療后，3組患者CEA、NSE、CgA、CA19-9水平均顯著低于同組治療前，且聯(lián)合組顯著低于全身化療組和阿帕替尼組；全身化療組與阿帕替尼組比較差異無統(tǒng)計學意義。這說明阿帕替尼聯(lián)合全身化療可降低患者的血清腫瘤標志物水平。

錢祥云等[15]研究顯示，阿帕替尼聯(lián)合化療用于晚期胃癌的臨床效果顯著高于單獨化療，疾病控制率達73.53%，顯著高于單獨化療的47.62%。朱華云等[16]研究證實，阿帕替尼聯(lián)合化療對晚期胃癌的疾病控制率高達84.4%，顯著高于單獨化療的56.4%。李琪等[17]研究發(fā)現(xiàn)，對于二線治療失敗的晚期卵巢癌，阿帕替尼聯(lián)合化療的疾病控制率可達100%。本研究結果顯示，聯(lián)合組患者客觀緩解率、疾病控制率、OS、生存率均顯著高于全身化療組和阿帕替尼組，PFS顯著短于全身化療組和阿帕替尼組；全身化療組與阿帕替尼組比較差異無統(tǒng)計學意義，該結果與上述研究結果基本一致。這說明阿帕替尼聯(lián)合全身化療可發(fā)揮協(xié)同作用，與相關文獻[18]的結果一致。在安全性方面，聯(lián)合組患者不良反應發(fā)生率顯著低于全身化療組和阿帕替尼組；全身化療組與阿帕替尼組比較差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合全身化療用于GEP-NEN肝轉移的療效與安全性均較好，可降低患者的血清腫瘤標志物水平，延長患者生存期，提高生存率。由于本研究納入的樣本量較少，且關于阿帕替尼聯(lián)合全身化療用于GEP-NEN肝轉移的作用機制并未進行深入研究，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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（收稿日期：2018-09-18 修回日期：2019-01-31）

（編輯：陳 宏）