徐炳欣 蘭丙欣 趙艷 郭樹領 張云飛

摘 要 目的：探討瑞舒伐他汀對中年急性冠脈綜合征（ACS）患者經(jīng)皮冠動脈介入（PCI）術后支架內再狹窄的影響。方法：選取許昌市中心醫(yī)院2016年3月-2017年4月收治的行PCI術的中年ACS患者400例為對象，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各200例。兩組患者入院后均應用冠心病二級預防常規(guī)藥物治療，對照組患者術后口服硫酸氫氯吡格雷片75 mg，每日1次+阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次+阿托伐他汀鈣片20 mg，每晚1次；觀察組患者術后口服硫酸氫氯吡格雷片75 mg，每日1次+阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次+瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每晚1次。兩組患者均連續(xù)治療12個月。觀察兩組患者術前、術后1 d和術后1、3、6、12個月的血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素35（IL-35）水平以及術后即刻和術后12個月的支架內最小管腔內徑（MLD），并記錄其支架內再狹窄、主要不良心血管事件（MACE）和藥品不良反應（ADR）的發(fā)生情況。結果：對照組患者脫落14例，觀察組脫落18例，共有368例患者完成本研究。術前或術后即刻，兩組患者血清TG、TC、LDL-C、hs-CRP、IL-35水平和MLD比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；術后1 d，兩組患者hs-CRP水平均較術前顯著升高（P<0.05）；術后1、3、6、12個月，兩組患者血清TG、TC、LDL-C、hs-CRP水平均較術前顯著下降，IL-35水平均較術前顯著升高，且觀察組患者血清TG、TC水平（術后1、3個月），LDL-C水平（術后3、6個月）和hs-CRP水平（術后1個月）均顯著低于對照組，觀察組IL-35水平（術后1個月）顯著高于對照組（P<0.05）。術后12個月，兩組患者MLD均顯著縮小，但觀察組顯著大于對照組（P<0.05）。兩組患者術后支架內再狹窄發(fā)生率以及MACE、ADR總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：瑞舒伐他汀能有效改善中年ACS患者PCI術后的血脂水平和炎癥因子水平，且短期內的效果較阿托伐他汀更優(yōu)；該藥亦可延緩該類患者PCI術后支架內再狹窄的進程，且作用較阿托伐他汀更明顯；同時，瑞舒伐他汀不會增加MACE、ADR發(fā)生的風險，安全性良好。

關鍵詞 急性冠脈綜合征；經(jīng)皮冠狀動脈介入術；中年患者；瑞舒伐他??；阿托伐他??；支架內再狹窄；主要不良心血管事件；藥品不良反應

Effects of Rosuvastatin on In-stent Restenosis in Middle-aged Patients with Acute Coronary Syndrome after PCI

XU Bingxin1，2，LAN Bingxin1，2，ZHAO Yan1，2，GUO Shuling3，ZHANG Yunfei3（1. Dept. of Pharmacy， Xuchang Central Hospital， Henan Xuchang 461000， China； 2. Xuchang Key Lab of Cardiovascular Drugs Clinical Research， Henan Xuchang 461000， China； 3. Dept. of Cardiovascular Medicine， Xuchang Central Hospital， Henan Xuchang 461000， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of rosuvastatin on in-stent restenosis in middle-aged patients with acute coronary syndrome（ACS）after percutaneous coronary intervention （PCI）. METHODS： Totally 400 middle-aged ACS patients underwent PCI were selected from Xuchang Central Hospital during Mar. 2016 to Apr. 2017， and then divided into control group and observation group according to random number table， with 200 patients in each group. Both groups were given conventional drugs for secondary prevention of coronary heart disease. Control group were given Clopidogrel hydrogen sulfate tablets 75 mg， once a day+Aspirin enteric-coated tablets 100 mg， once a day+Atorvastatin calcium tablets 20 mg， once at bed time every day orally after PCI. Observation group was given Clopidogrel hydrogen sulfate tablets 75 mg， once a day+Aspirin enteric-coated tablets 100 mg， once a day+Rosuvastatin calcium tablets 10 mg， once at bed time every day orally after PCI. Both groups were treated for consecutive 12 months. The serum levels of TG， TC， LDL-C， hs-CRP and IL-35 were recorded in 2 groups before surgery， 1， 3， 6 and 12 months after surgery； in-stent minimum lumen diameter （MLD） was observed immediately after surgery and 12 months after surgery. The occurrence of in-stent restenosis， major adverse cardiovascular events （MACE） and adverse drug reaction （ADR） were recorded. RESULTS： Totally 14 patients dropped out from control group and 18 from observation group， and 368 patients completed the study. Before surgery and immediately after surgery， there was no statistical significance in the serum levels of TG， TC， LDL-C， hs-CRP IL-35 or MLD （P>0.05）. One day after surgery， the levels of hs-CRP were increased significantly in 2 groups， compared with before surgery （P<0.05）. One， three， six and twelve months after surgery， the serum levels of TG， TC， LDL-C and hs-CRP were decreased significantly in 2 groups， while the levels of IL-35 were increased significantly， compared with before surgery； and the serum levels of TG and TC （1 and 3 months after surgery）， LDL-C （3 and 6 months after surgery） and hs-CRP （1 month after surgery） in observation group were significantly lower than control group； the level of IL-35 in observation group （1 month after surgery） was significantly higher than control group （P<0.05）. Twelve months after surgery， MLDs of 2 groups were decreased significantly， and observation group was significantly higher than control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of in-stent restenosis or the total incidence of MACE and ADR between 2 groups after surgery （P>0.05）. CONCLUSIONS： Rosuvastatin can effectively improve the levels of blood lipid and inflammatory factor in meddle-aged patients with ACS after PCI， and its effect is better than that of atorvastatin. The drug can delay in-stent restenosis after PCI in these patients， which is better than the effect of atorvastatin. At the same time， rosuvastatin can not increase the risk of MACE and ADR with good safety.

KEYWORDS Acute coronary syndrome； Percutaneous coronary intervention； Middle-aged patients； Rosuvastatin； Atorvastatin； In-stent restenosis； Major adverse cardiovascular events； Adverse drug reaction

中年群體在工作和生活中承擔著重要的任務與較大的壓力，故近年來該群體急性冠脈綜合征（ACS）的發(fā)病率有上升的趨勢[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入術（PCI）是治療ACS的有效方式之一，然而該術的實施會造成患者體內促凝組織的暴露，并導致炎癥反應的增加[2]；且支架植入、病變斑塊受擠壓等因素會進一步促進血小板的激活與聚集，從而引起支架內血栓，最終導致支架內再狹窄、急性心肌梗死、死亡等終點事件的發(fā)生[3]。因此，關注中年ACS患者PCI術后支架內再狹窄的發(fā)生情況，對其預后具有積極意義。ACS患者PCI術后需常規(guī)應用他汀類藥物進行調脂、抗炎治療，其中以阿托伐他汀的應用最為廣泛。但近期研究指出，長期口服阿托伐他汀可能會升高冠心病患者的血糖水平[4-5]。瑞舒伐他汀是一種選擇性3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG-CoA）抑制劑，因其具有更強的調脂、抗炎、抗氧化作用，且安全性優(yōu)于阿托伐他汀，故逐漸在臨床上得以應用[4-5]?；诖耍狙芯恳灾心闍CS患者為研究對象，初步探討瑞舒伐他汀在預防其PCI術后支架內再狹窄中的價值，以期為中年ACS患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）符合2013年歐洲心臟病學會（ESC）/美國心臟病學會（ACC）/美國心臟學會（AHA）ACS相關診斷標準[6]；（2）成功行PCI術；（3）年齡45～59歲；（4）簽署知情同意書。

排除標準：（1）入院前1個月內曾服用降脂藥物者；（2）嚴重肝、腎功能不全者；（3）使用雌激素者；（4）對瑞舒伐他汀或者阿托伐他汀過敏者；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6）并發(fā)惡性腫瘤、泌尿道感染、凝血功能異常、電解質紊亂等的患者。

脫落標準：（1）研究過程中自行退出者；（2）失訪者；（3）隨訪資料不全者。

1.2 研究對象

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過后，選取2016年3月-2017年4月在許昌市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）心血管內科住院的中年ACS患者400例作為研究對象，按照數(shù)字隨機表法分為觀察組和對照組，每組200例。其中，觀察組患者男性117例，女性83例，平均年齡（52.58±5.32）歲；對照組患者男性110例，女性90例，平均年齡（53.23±5.13）歲。兩組患者年齡、性別、肝功能指標[丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）]、血肌酐等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。

1.3 治療方法

所有患者入院后均接受冠心病二級預防常規(guī)藥物治療：術前均口服硫酸氫氯吡格雷片（法國Sanofi Clir SNC公司，注冊證號：國藥準字J20130083，規(guī)格：75 mg）負荷劑量300 mg+阿司匹林腸溶片（德國Bayer Vital GmbH公司，注冊證號：H20130339，規(guī)格：100 mg）負荷劑量300 mg。對照組患者術后口服硫酸氫氯吡格雷片75 mg，每日1次+阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次+阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051407，規(guī)格：10 mg）20 mg，每晚1次；觀察組患者術后口服硫酸氫氯吡格雷片75 mg，每日1次+阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次+瑞舒伐他汀鈣片[南京正大天晴制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20080670，規(guī)格：10 mg（以瑞舒伐他汀計）]10 mg，每晚1次。兩組患者的療程均為12個月。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者術前、術后1 d以及術后1、3、6、12個月的血清學指標水平，包括三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素35（IL-35）。兩組患者均晨起抽取空腹靜脈血適量，應用Cobas8000型全自動生化免疫分析儀（德國Roche Diagnostics公司）以比色法檢測TG水平，以酶比色法檢測TC、LDL-C水平，以乳膠增強免疫比濁法檢測hs-CRP水平，以酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測IL-35水平。所有操作均嚴格按照相關試劑盒[羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司]說明書進行。（2）兩組患者均于術后即刻以及術后12個月復查冠脈造影，檢測上述時間點的支架內最小管腔內徑（MLD），并記錄術后12個月支架內再狹窄的發(fā)生情況（當測量支架內管腔直徑狹窄≥50%，判斷為支架內再狹窄[7]）。（3）記錄兩組患者主要不良心血管事件（MACE）和藥品不良反應（ADR）的發(fā)生情況，以評價治療藥物的安全性。其中，MACE包括心絞痛再發(fā)作、因胸痛再次入院治療、支架內血栓（由冠脈造影確認）、靶血管再次血運重建（需再次行PCI術或冠狀動脈旁路移植術）、腦卒中（由任何原因引起的缺血性或出血性事件所導致的局部神經(jīng)功能障礙）、心源性死亡等。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料均進行Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率或例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 脫落情況

因患者中途自行退出、失訪等原因，對照組脫落14例、觀察組脫落18例，最終共納入368例患者（對照組186例、觀察組182例）；兩組脫落率相比較，差異無統(tǒng)計學意義（7.0% vs.9.0%；χ2=0.543，P=0.581）。

2.2 兩組患者治療前后血清學指標比較

術前，兩組患者血清TG、TC、LDL-C、hs-CRP、IL-35水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。術后1 d，兩組患者hs-CRP水平均較術前顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；術后1、3、6、12個月，兩組患者血清TG、TC、LDL-C、hs-CRP水平均較術前顯著下降，IL-35水平均較術前顯著升高，且觀察組患者血清TG、TC水平（術后1、3個月），LDL-C水平（術后3、6個月）和hs-CRP水平（術后1個月）均顯著低于對照組，觀察組IL-35水平（術后1個月）顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者術后1 d其他指標與術前比較，術后1 d、12個月各指標組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）

2.3 兩組患者術后冠脈造影結果比較

兩組患者術后即刻MLD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；術后12個月，兩組患者MLD均顯著縮小，但觀察組顯著大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者支架內再狹窄發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）

注：與同組術后即刻比較，*P<0.05；與對照組同時間點比較，#P<0.05

Note： vs. the same group immediately after surgery， *P<0.05；vs. control group at the same time point，#P<0.05

2.4 兩組患者術后MACE和ADR發(fā)生情況比較

兩組患者術后MACE的主要類型包括心絞痛再發(fā)作、因胸痛再次入院治療、支架內血栓、靶血管再次血運重建和腦卒中，均未見心源性死亡事件發(fā)生。兩組患者MACE總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表4（由于同一患者可能出現(xiàn)多種MACE，故合計值小于前幾項的加和）。

兩組患者與他汀類藥物相關的ADR主要包括惡心、消化不良、腹瀉以及ALT、AST輕微升高（肝酶升高程度均無需臨床特殊干預），均未見橫紋肌溶解及嚴重的肝腎功能損害發(fā)生。兩組患者ADR總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表5（由于同一患者可能發(fā)生多種ADR，故合計值小于前幾項的加和）。

3 討論

他汀類藥物具有穩(wěn)定動脈粥樣斑塊、抵抗炎癥因子、改善內皮功能、抑制血栓形成等多種藥理活性，可降低PCI術后相關心臟事件的發(fā)生率，提高患者生存質量，已成為ACS患者治療方案的基石之一[8]。瑞舒伐他汀是第三代他汀類藥物，具有半衰期長、生物利用度高、不受細胞色素P450（CYP）酶代謝的特點，現(xiàn)已廣泛應用于心腦血管領域疾病的預防與治療[9]。有研究指出，瑞舒伐他汀能通過快速降低LDL-C水平讓高危冠心病患者獲益[10]。TG、TC、LDL-C水平控制不佳是支架內再狹窄發(fā)生的重要危險因素[11]，因此規(guī)律應用以他汀類藥物為基礎的血脂管理方案對預防ACS患者PCI術后支架內再狹窄的發(fā)生具有積極的意義。本研究結果顯示，PCI術后規(guī)律加服瑞舒伐他汀或阿托伐他汀后，兩組患者血清TG、TC、LDL-C水平（術后1～12個月）均較術前有不同程度的下降，且觀察組患者術后1、3個月的血清TG、TC水平以及術后3、6個月的血清LDL-C水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；而兩組患者術后12個月時上述指標均無明顯差異。這表明與阿托伐他汀比較，瑞舒伐他汀的調脂作用起效更快，短期內效果更明顯，與陳濤等[12]的研究結果相一致。筆者認為瑞舒伐他汀起效更快的原因可能是阿托伐他汀是CYP酶的底物，在體內主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，故該酶編碼基因的多態(tài)性可能會造成該藥體內代謝的個體差異，進而影響其調脂作用的發(fā)揮；而瑞舒伐他汀則不受CYP酶的影響，患者個體差異較小，可更快、更好地發(fā)揮調脂作用[13]。

支架內再狹窄的另一誘發(fā)因素是血管內皮損傷及炎癥反應，新生血管內膜過度增生和血管壁重構是其形成的重要環(huán)節(jié)[14]。hs-CRP是一種全身性炎癥反應急性期的非特異性標志物，其水平的高低可間接反映冠狀動脈植入支架后局部血管壁的炎癥反應程度[15]。有研究顯示，hs-CRP增高的程度與患者PCI術后支架內再狹窄的發(fā)生密切相關[16]。本研究結果顯示，兩組患者術后1 d的血清hs-CRP水平均較術前顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義。這提示PCI術可使血管內膜受到一定程度的損傷，從而誘導或加劇炎癥反應的發(fā)生，促進炎癥因子的釋放。術后1～12個月，兩組患者hs-CRP水平均較術前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義。這提示兩種他汀類藥物均可一定程度地緩解血管內膜損傷。同時，觀察組患者術后1個月的hs-CRP水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。這提示瑞舒伐他汀對血管損傷的緩解作用在短期內較阿托伐他汀更明顯。IL-35是由IL-12A亞基和EBI3亞基組成的異源二聚體細胞因子，可抑制效應T細胞的增殖與活化，參與冠狀動脈疾病的發(fā)病過程，且作為抑制性細胞因子，IL-35在抑制炎癥反應的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用[17]。本研究結果顯示，兩組患者術后1、3、6、12個月血清IL-35水平均較術前顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義。這提示兩種他汀類藥物均有減輕炎癥反應的作用；同時，觀察組患者術后1個月的IL-35水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。這提示瑞舒伐他汀在術后短期內的抗炎效果較阿托伐他汀更優(yōu)。

兩組患者PCI術后即刻MLD比較，差異無統(tǒng)計學意義；術后12個月冠脈造影復查結果顯示，兩組患者MLD均顯著縮小，但觀察組顯著大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。這提示在防治支架內再狹窄方面，瑞舒伐他汀可明顯延緩患者術后支架內再狹窄的進程，且作用較阿托伐他汀更明顯。此外在研究過程中筆者還發(fā)現(xiàn)，對照組有26例患者發(fā)生支架內再狹窄（12例為三支病變、9例為雙支病變、5例為單支病變），有19例合并高血壓、14例合并2型糖尿??；觀察組有21例患者發(fā)生支架內再狹窄（13例為三支病變、8例為雙支病變），有17例患者合并高血壓、9例合并2型糖尿??；兩組患者術后支架內再狹窄的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。筆者認為，合并慢性基礎疾病（如高血壓、糖尿?。┑闹心闍CS患者的血管病變情況可能與其PCI術后12個月支架內再狹窄的發(fā)生有關，與文獻的結果[18-19]類似，但具體機制還有待后續(xù)研究予以明確。

安全性評價結果顯示，兩組患者的主要MACE包括心絞痛再發(fā)作、因胸痛再次入院治療、支架內血栓、靶血管再次血運重建、腦卒中，均未見心源性死亡事件發(fā)生；兩組患者的主要ADR包括胃腸道不適以及ALT、AST輕度升高，均未見橫紋肌溶解及嚴重肝腎功能損害。兩組患者MACE、ADR總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，提示兩者安全性相當，與姚立軍等[20]的研究結果一致。

綜上所述，瑞舒伐他汀能有效改善中年ACS患者PCI術后的血脂水平和炎癥因子水平，且短期內的效果較阿托伐他汀更優(yōu)；該藥亦可延緩該類患者PCI術后支架內再狹窄的進程，且作用較阿托伐他汀更明顯；同時，瑞舒伐他汀不會增加MACE、ADR發(fā)生的風險，安全性良好。但本研究納入樣本量較小，隨訪時間較短，故結論尚有待多中心、大樣本的臨床研究進一步證實。

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（收稿日期：2018-06-07 修回日期：2018-11-21）

（編輯：張元媛）