白志玲 吳暉

摘 要 目的：了解阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的超說(shuō)明書用藥合理性的研究進(jìn)展，為其臨床合理用藥提供參考。方法：以“阿托品”“滴眼液”“近視”“兒童”“Atropine”“Eyedrops”“ Myopia”“ Children”等為檢索詞，在PubMed、同方知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢發(fā)表于2000年-2018年4月的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的超說(shuō)明書用藥合理性的研究進(jìn)行分析與總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)727篇，其中有效文獻(xiàn)22篇。阿托品滴眼液可有效減緩兒童近視的進(jìn)展，控制其屈光度和眼軸長(zhǎng)度的變化，但作用機(jī)制尚未明確；阿托品滴眼液用于減緩兒童近視進(jìn)展的療效可隨其濃度的增加而增加，但低濃度（低于0.02%）時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低，且停藥后反彈現(xiàn)象較高濃度時(shí)不明顯。由于阿托品滴眼液用于減緩兒童近視屬于超說(shuō)明書用藥，且部分不良反應(yīng)尚未明確，故后續(xù)仍需更多大樣本、基于嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。

關(guān)鍵詞 阿托品滴眼液；超說(shuō)明書用藥；兒童；減緩近視；研究進(jìn)展

近視是一種最常見的眼部疾病，是指眼在調(diào)節(jié)松弛狀態(tài)下，平行光線經(jīng)眼球的屈光系統(tǒng)折射后焦點(diǎn)落在視網(wǎng)膜之前的一種屈光狀態(tài)，全世界約有14.5億人患有近視，發(fā)病率高達(dá)22%[1]，尤以亞洲人近視發(fā)病率最高，中國(guó)、新加坡和澳大利亞多項(xiàng)研究均提示華裔學(xué)生的近視發(fā)病率已位居世界首位[2-4]。近視的發(fā)生與年齡、性別、種族及環(huán)境等因素有關(guān)。流行性調(diào)查顯示，我國(guó)及其他亞洲國(guó)家兒童和青少年近視的發(fā)生年齡不僅提前，而且發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[5-6]。目前，治療近視的方法主要為手術(shù)療法（激光膜屈光手術(shù)、眼內(nèi)屈光手術(shù)）和非手術(shù)療法（OK鏡和藥物治療）。但由于兒童視力發(fā)育未完全，無(wú)法進(jìn)行常規(guī)手術(shù)治療，且手術(shù)對(duì)患者自身?xiàng)l件也有一定的要求，加之術(shù)后復(fù)發(fā)難以再次手術(shù)等問(wèn)題使得近視的臨床治療成為一大難題。

阿托品滴眼液為典型的高選擇性M膽堿受體（毒蕈堿受體）拮抗藥，近年來(lái)臨床常用于減緩近視進(jìn)展，但將其用于減緩近視進(jìn)展屬于超說(shuō)明書用藥。雖然目前尚無(wú)全國(guó)范圍內(nèi)超說(shuō)明書用藥情況的調(diào)查數(shù)據(jù)，但在臨床實(shí)際用藥過(guò)程中超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象非常普遍。2010年3月，廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)了《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)（以下簡(jiǎn)稱“《共識(shí)》”）[7]，首次對(duì)藥品未注冊(cè)用法（即超藥品說(shuō)明書用藥）作出了定義。該《共識(shí)》是我國(guó)首次由專業(yè)學(xué)/協(xié)會(huì)發(fā)布的涉及超藥品說(shuō)明書用藥的規(guī)范，其指出使用藥品未注冊(cè)用法時(shí)，必須充分考慮藥品不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項(xiàng)，以保證該用法是最佳方案。為更充分地了解阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的應(yīng)用情況，筆者以“阿托品”“滴眼液”“近視”“兒童”“Atropine”“Eyedrops”“ Myopia”“ Children”等為檢索詞，在PubMed、同方知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢發(fā)表于2000年-2018年4月的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的超說(shuō)明書用藥合理性的研究進(jìn)行分析與總結(jié)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn) 727篇，其中有效文獻(xiàn)22篇?，F(xiàn)就阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的超說(shuō)明書用藥合理性的研究進(jìn)行分析與總結(jié)，以期為該藥的臨床應(yīng)用提供參考。

1 阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的作用機(jī)制

目前，阿托品滴眼液用于減緩兒童近視進(jìn)展的作用機(jī)制尚未明確。Fan DS等[8]研究認(rèn)為，近視的發(fā)生可用離焦學(xué)說(shuō)來(lái)解釋，成像聚焦在視網(wǎng)膜之前被稱為近視性離焦，成像聚焦在視網(wǎng)膜之后被稱為遠(yuǎn)視性離焦。在正視眼和輕度遠(yuǎn)視眼的人群中，周邊視網(wǎng)膜呈相對(duì)遠(yuǎn)視屈光狀態(tài)者比周邊視網(wǎng)膜呈相對(duì)近視屈光狀態(tài)者更易發(fā)展為近視，其原因可能為周邊視網(wǎng)膜的遠(yuǎn)視性離焦可刺激眼球增長(zhǎng)，從而使眼軸長(zhǎng)度增加，最終導(dǎo)致近視度數(shù)增加[9]。有研究認(rèn)為，M膽堿受體拮抗藥能通過(guò)阻斷眼軸長(zhǎng)度的增加來(lái)控制近視的進(jìn)展，但具體作用機(jī)制尚未完全明確[10-11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿托品滴眼液并不是通過(guò)抑制動(dòng)物調(diào)節(jié)功能來(lái)控制動(dòng)物近視的進(jìn)展[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，毒蕈堿受體拮抗藥可通過(guò)M4受體介導(dǎo)的機(jī)制來(lái)防止近視進(jìn)展，而其介導(dǎo)的位置最有可能位于視網(wǎng)膜[13-14]。

2 阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的有效性

不同濃度的阿托品滴眼液均可有效減緩兒童近視的進(jìn)展。Walline JJ等[15]納入23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（其中17項(xiàng)為定量研究），共計(jì)4 696名受試兒童，通過(guò)比較干預(yù)近視進(jìn)展的措施（雙焦眼鏡、睫狀肌麻痹劑滴眼液、眼內(nèi)壓降低藥、毒蕈堿受體拮抗藥和隱形眼鏡）發(fā)現(xiàn)，毒蕈堿受體拮抗藥可能為用于減緩兒童近視進(jìn)展最有效的治療藥物。在Chua WH等[16]開展的一項(xiàng)為期2年的雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，通過(guò)隨機(jī)化選擇，每名受試兒童僅1只眼睛接受1%阿托品滴眼液治療，每晚滴眼1次。結(jié)果顯示，在使用阿托品滴眼液治療的眼睛中，屈光度進(jìn)展為（-0.28±0.92）D，眼軸長(zhǎng)度（-0.02±0.35）mm與基線相比基本保持不變，與對(duì)照組比較，屈光度相差-0.92 D[95%CI（-1.10，-0.77），P<0.001]，眼軸長(zhǎng)度相差0.40 mm[95%CI（0.35，0.45），P<0.001]，提示阿托品滴眼液可有效減緩亞洲兒童中低度近視和眼軸長(zhǎng)度的進(jìn)展。Chia A等[17]在一項(xiàng)比較不同濃度（0.01%、0.1%、0.5%）阿托品滴眼液控制兒童近視進(jìn)展有效性的研究中，以屈光度和眼軸長(zhǎng)度作為評(píng)價(jià)有效性的指標(biāo)，在分別使用0.01%、0.1%、0.5%阿托品滴眼液5年后，受試兒童的屈光度和眼軸長(zhǎng)度分別增加（-1.38±0.98）D、（0.75±0.48）mm，（-1.83±1.16）D、（0.85±0.53）mm，（-1.98±1.10）D、（0.87±0.49）mm，提示阿托品滴眼液可有效減緩兒童近視。Song YY等[18]從6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中提取數(shù)據(jù)，采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了對(duì)照組（安慰劑）與試驗(yàn)組（不同濃度阿托品滴眼液）近視兒童的屈光度改變（年進(jìn)展率），結(jié)果顯示，與安慰劑比較，使用阿托品滴眼液兒童的屈光度變化為0.773D/年[95%CI（0.699，0.848）；0.05%、0.1%、0.25%阿托品的屈光度變化分別為-0.665 D[95%CI（-1.070，-0.260）]、 -0.606 D[95%CI（-0.967，-0.245）]、 -0.442 D（95%CI（-0.701，-0.183）]，提示阿托品滴眼液能有效減緩近視進(jìn)展。Huang J等[19]通過(guò)對(duì)16種干預(yù)措施共30項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（共5 422眼）的兒童近視控制的療效研究發(fā)現(xiàn)，阿托品滴眼液用于減緩近視的療效具有明顯優(yōu)勢(shì)。

3 阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的用法用量

目前，臨床常用的阿托品滴眼液濃度為0.01%、0.1%和0.5%。Shih KC等[20]通過(guò)對(duì)0.01%、0.1%和0.5%阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的研究發(fā)現(xiàn)，使用0.5%阿托品兒童的屈光度改變?yōu)椋?0.15±0.30）D/年、0.1%阿托品為（-0.19±0.30）D/年、0.01%阿托品為（-0.25±0.32）D/年，提示隨著阿托品滴眼液濃度的升高，減緩近視進(jìn)展的效果越好。Huang J等[19]研究發(fā)現(xiàn)，1%阿托品屈光度變化為0.68 D[95%CI（0.52，0.84）]、眼軸長(zhǎng)度變化為-0.21 mm[95%CI（-0.28，-0.16）]，0.1%阿托品屈光度變化為0.53 D[95%CI（0.28，0.77）]、眼軸長(zhǎng)度變化為-0.21 mm[95%CI（-0.32，-0.12）]，0.01%阿托品屈光度變化為0.53 D[95%CI（0.21，0.85）]、眼軸長(zhǎng)度變化為-0.15 mm[95%CI（-0.25，-0.05）]，提示阿托品對(duì)減緩近視進(jìn)展的效果可隨其濃度的增加而增加。Chia A等[17]將近視兒童的阿托品治療分為3個(gè)階段，第1階段為接受阿托品治療2年，第2階段為用藥后停藥1年，第3階段為停藥1年后屈光度進(jìn)展>-0.5 D的兒童繼續(xù)給予0.01%阿托品且用藥2年，結(jié)果顯示，第1階段用藥后，使用1.0%、0.5%、0.1%、0.01%阿托品后分別有80%、75%、70%、60%的兒童近視得到有效控制，但阿托品濃度越高兒童近視反彈及后期進(jìn)展越快，而使用0.01%阿托品的兒童近視反彈現(xiàn)象則不明顯，其近視進(jìn)展和5年后的眼軸長(zhǎng)度變化最低（5年屈光度增加<-1.4 D）。由此可見，阿托品用于減緩近視進(jìn)展的療效可隨其濃度的增加而增加，但由于上述研究中的給藥方法（如停藥后重新給藥）、分組方法不盡相同，因此結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)一定程度的差異。

4 阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的安全性

4.1 瞳孔散大、畏光和視近模糊

阿托品可作用于瞳孔括約肌中的M受體，使括約肌麻痹、瞳孔散大、畏光；阻斷膽堿能神經(jīng)對(duì)睫狀肌的作用，造成調(diào)節(jié)麻痹，視近困難。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托品濃度越高，不良反應(yīng)癥狀越明顯；但使用0.01%阿托品時(shí)，一般不會(huì)出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)0.5%、1%阿托品滴眼液使用后，出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為畏光、眩光和復(fù)發(fā)性過(guò)敏性瞼緣炎，使用具有紫外線保護(hù)的彩色透鏡或太陽(yáng)鏡可減輕上述癥狀[18]。

4.2 對(duì)眼壓的影響

0.01%阿托品滴眼液尚無(wú)引起眼壓變高的的風(fēng)險(xiǎn)報(bào)道。阿托品滴眼液對(duì)正常眼壓無(wú)明顯影響，但對(duì)眼壓異?；蛘恰\前房眼患者，使用后可使眼壓明顯升高而出現(xiàn)青光眼急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于此類患者不推薦使用阿托品滴眼液。

4.3 停藥后視力反彈

長(zhǎng)期規(guī)律使用阿托品滴眼液可以有效地控制近視進(jìn)展，但停藥后會(huì)有不同程度地視力反彈，且反彈現(xiàn)象可隨阿托品濃度的增加而越明顯。但也有研究發(fā)現(xiàn)，使用0.01%阿托品滴眼液視力反彈現(xiàn)象不明顯[19]。

4.4 過(guò)敏

一項(xiàng)阿托品滴眼液治療近視的研究顯示，僅有少部分兒童和青少年在用藥后會(huì)發(fā)生過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性瞼緣炎等癥，而使用1%阿托品滴眼液的發(fā)生率較高，使用0.01%者未見有過(guò)敏性癥狀發(fā)生[21]。用藥期間若發(fā)生過(guò)敏癥狀應(yīng)立即停藥。

4.5 對(duì)瞼板腺和淚膜的影響

聶莉等[22]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期（超過(guò)2年）使用阿托品滴眼液者可能對(duì)瞼板腺和淚膜產(chǎn)生一定的影響。但其具體機(jī)制尚有待后續(xù)研究進(jìn)一步探討。

5 結(jié)語(yǔ)

近視的高發(fā)病率已受到越來(lái)越多的關(guān)注，亦已成為一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。阿托品滴眼液對(duì)近視患者眼部軸距近視進(jìn)展的有效性已得到較多高質(zhì)量研究的證實(shí)。該藥可有效減緩兒童近視的進(jìn)展，控制屈光度和眼軸長(zhǎng)度的變化，但其作用機(jī)制尚未明確；其用于減緩兒童近視進(jìn)展的療效可隨其濃度的增加而增加，但低濃度（低于0.02%）時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低，且停藥后反彈現(xiàn)象不如高濃度明顯。由于阿托品滴眼液用于減緩兒童近視屬于超說(shuō)明書用藥，且部分不良反應(yīng)尚未明確，故后續(xù)仍需更多大樣本、基于嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。

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（收稿日期：2018-06-26 修回日期：2019-02-06）

（編輯：陳 宏）