劉珂 陳官芝 王成波 袁飛飛 張嘉莉 馬瀟瀟

[摘要]秋水仙堿是從百合科植物中提取的一種天然生物堿，應(yīng)用于臨床歷史悠久，具有抗有絲分裂、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用，最早用于治療急性痛風(fēng)。但近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿在皮膚病領(lǐng)域如丘疹鱗屑性皮膚病、皮膚血管炎、免疫性大皰病等病中也有較好的療效。本文就秋水仙堿的藥理作用、在皮膚病治療中的應(yīng)用及進(jìn)展、副作用及毒性反應(yīng)作一綜述，以期能夠指導(dǎo)臨床。

[關(guān)鍵詞]秋水仙堿;皮膚疾病;藥理作用;治療應(yīng)用;綜述

[中圖分類號(hào)]R971.1;R751

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2019）05-0624-04

doi：10.11712/jms201905030

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

秋水仙堿又名秋水仙素，是從百合科植物秋水仙的球莖和種子中提取的一種生物堿，是至今仍在使用的最為古老的藥物之一[1]，應(yīng)用于臨床已有數(shù)百年歷史，主要的臨床適應(yīng)證是急性痛風(fēng)和家族性地中海熱。雖然秋水仙堿沒有明確的皮膚科適應(yīng)證，但臨床發(fā)現(xiàn)其在一些皮膚疾病中也有較好的療效[2-3]。本文綜述了近幾年秋水仙堿在皮膚科中的應(yīng)用及新進(jìn)展，以期能夠?yàn)槠つw科醫(yī)師提供一些治療的新思路。

1 藥理作用

1.1 抗有絲分裂

秋水仙堿能夠與微管末端結(jié)合，抑制微管的延長(zhǎng)，進(jìn)而阻礙紡錘體的形成，導(dǎo)致有絲分裂停滯于中期，從而影響細(xì)胞活性[1，4]。在較高濃度時(shí)，秋水仙堿也可促使微管蛋白解聚[5]。因秋水仙堿可以抑制細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖，其是否具有抗癌作用還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。有研究表明，秋水仙堿可顯著降低男性痛風(fēng)病人癌癥患病率[6]。

1.2 抗炎作用

秋水仙堿能抑制中性粒細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、趨化、黏附、吞噬，從而具有較強(qiáng)的抗炎作用。秋水仙堿可以抑制酪氨酸激酶、磷脂酶等細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，干擾吞噬過程中溶酶體酶的釋放，下調(diào)白細(xì)胞介素1β、γ-干擾素、腫瘤壞死因子α等炎癥因子水平[1，5]，通過抑制L-選擇素及E-選擇素發(fā)揮其抗炎活性;秋水仙堿還可以影響中性粒細(xì)胞的變形能力，抑制其滲出[5]。有研究表明，秋水仙堿可抑制超氧化物的生成以及抑制鈣離子內(nèi)流從而減少氧化應(yīng)激[4]。其他的潛在抗炎活性還包括抑制肥大細(xì)胞釋放組胺以及環(huán)氧合酶-1、環(huán)氧合酶-2的表達(dá)，抑制原膠原合成，促進(jìn)膠原酶活性等[5，7]。

1.3 免疫調(diào)節(jié)作用

秋水仙堿可減少T輔助細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟以及抗原交叉表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)促炎型巨噬細(xì)胞上調(diào)，并阻止單核細(xì)胞增殖及分化[4，8]。

2 在皮膚病中的應(yīng)用

2.1 丘疹鱗屑性皮膚病

2.1.1 掌跖膿皰?。≒PP） PPP是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性膿皰性皮膚病。研究表明，秋水仙堿治療PPP時(shí)多數(shù)病人皮損可明顯好轉(zhuǎn)，但也有部分病人無效或停藥后復(fù)發(fā)[7]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究顯示，秋水仙堿（1.0 mg/d）聯(lián)合窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療者皮損好轉(zhuǎn)情況要明顯優(yōu)于單用NB-UVB者[9]，秋水仙堿（1.0 mg/d）與阿維A（20 mg/d）相比療效無明顯差異[10]。

2.1.2 色素性扁平苔蘚（LPP） LPP為扁平苔蘚的一種少見分型，皮膚損害為灰藍(lán)色色素沉著的斑片，或呈褐黑色斑疹，其治療尚無統(tǒng)一意見。COZZANI等[11]報(bào)道1例該病病人，給予秋水仙堿（1.5 mg/d）治療后色素沉著明顯好轉(zhuǎn)，隨訪9個(gè)月無復(fù)發(fā)，研究者認(rèn)為秋水仙堿可能通過其免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用發(fā)揮療效，可以作為扁平苔蘚的潛在治療藥物。

2.2 皮膚血管炎

2.2.1 壞疽性膿皮病（PG） PG是一種少見的非感染性嗜中性皮病，以復(fù)發(fā)性疼痛性壞死性潰瘍?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。GEORGE等[12]報(bào)道了2例其他治療無效的PG病人，應(yīng)用秋水仙堿（1～2 mg/d）治療有效，在隨訪期內(nèi)未復(fù)發(fā)，且病人無明顯不良反應(yīng)。PARREN等[13]用秋水仙堿（1.8 mg/d）治療了1例該病病人，4個(gè)月皮損基本痊愈。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)報(bào)道[14]。

2.2.2 Sweet綜合征 又稱急性發(fā)熱性嗜中性皮病，表現(xiàn)為突發(fā)的紅色至紫色疼痛性結(jié)節(jié)、斑塊，多數(shù)合并高熱、血紅細(xì)胞沉降率加快、外周血中性粒細(xì)胞增多。最近一項(xiàng)回顧性分析表明，秋水仙堿（1～2 mg/d）治療Sweet綜合征有效，病人全身癥狀和皮損分別在1～2 d以及7～14 d內(nèi)緩解，只有2例因蕁麻疹及肝功能受損而停藥;而且秋水仙堿治療有助于減少糖皮質(zhì)激素的使用[15]。

2.2.3 蕁麻疹性血管炎（UV） UV臨床表現(xiàn)類似蕁麻疹，但風(fēng)團(tuán)持續(xù)24 h以上不消退，組織學(xué)表現(xiàn)為白細(xì)胞碎裂性血管炎。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了21例該病病人，其中2例經(jīng)秋水仙堿聯(lián)合其他藥物治療后好轉(zhuǎn)，且未復(fù)發(fā)[16]。另一項(xiàng)研究顯示，秋水仙堿對(duì)UV的療效與糖皮質(zhì)激素相當(dāng)[17]，且有研究認(rèn)為加用秋水仙堿可減少糖皮質(zhì)激素用量[18]。

2.2.4 結(jié)節(jié)性血管炎（NV） NV又名Whitfield硬紅斑，有研究認(rèn)為其與感染尤其是結(jié)核菌感染引起的超敏反應(yīng)有關(guān)。WEE等[19]報(bào)道了3例難治性NV病人，在經(jīng)歷數(shù)年抗結(jié)核、全身性糖皮質(zhì)激素等治療效果欠佳后，加用秋水仙堿（1.0～1.5 mg/d）皆獲得明顯臨床緩解。WEE等[19]認(rèn)為應(yīng)用秋水仙堿治療難治性NV時(shí)間應(yīng)不少于12個(gè)月，若療效及耐受良好，可長(zhǎng)期口服以控制病情。

2.2.5 白塞病 該病以口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼部病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。有研究結(jié)果表明，秋水仙堿能夠改善病人的結(jié)節(jié)性紅斑、生殖器潰瘍及關(guān)節(jié)癥狀，但對(duì)口腔潰瘍的療效不佳，且秋水仙堿對(duì)女性的療效優(yōu)于男性，可能與女性病人普遍病情較輕有關(guān)[20]。但另一項(xiàng)研究則認(rèn)為，秋水仙堿對(duì)白塞病的療效無明顯性別差異，針對(duì)口腔潰瘍的緩解率優(yōu)于安慰劑組[21]。國(guó)內(nèi)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)秋水仙堿對(duì)口腔潰瘍的緩解率較低[22]。

2.2.6 過敏性紫癜 過敏性紫癜是兒童最常見的全身性血管炎，過去通常不認(rèn)為秋水仙堿可作為治療兒童過敏性紫癜的一種藥物。ALLALI等[23]報(bào)道了1例慢性復(fù)發(fā)性過敏性紫癜病兒，口服波尼松未能控制病情，改用秋水仙堿（1 mg/d）后很快癥狀減輕，小劑量連續(xù)口服3年，停藥后隨訪6個(gè)月未復(fù)發(fā)。該報(bào)道提示秋水仙堿對(duì)過敏性紫癜可能有潛在療效。

2.2.7 嗜酸性蜂窩織炎（EC） EC又名Wells綜合征，是一種以復(fù)發(fā)性蜂窩織炎樣水腫性紅斑或風(fēng)團(tuán)樣損害為特點(diǎn)的皮膚病，本病有自然消退的可能，但常常復(fù)發(fā)，目前認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是治療該病的一線療法。近期有報(bào)道，當(dāng)糖皮質(zhì)激素療效不佳時(shí)給予秋水仙堿（1.0～1.5 mg/d）治療[24-25]，病人皮損完全消退，無藥物副作用，且隨訪期內(nèi)未復(fù)發(fā)。

2.2.8 面部肉芽腫（GC） GC是一種少見的嗜酸性血管炎，皮損主要表現(xiàn)為面部的棕紅色丘疹、斑塊、結(jié)節(jié)，無任何系統(tǒng)表現(xiàn)。最常用的治療為外用或局部注射糖皮質(zhì)激素、外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如他克莫司等[26]。最近有文獻(xiàn)報(bào)道1例糖皮質(zhì)激素治療無效的63歲GC病人，氨苯砜治療有效，但因?qū)е赂蚊该黠@升高而停用，隨即皮損復(fù)發(fā)，改用秋水仙堿（1 mg/d）后皮損消退，隨訪16個(gè)月未復(fù)發(fā)。該報(bào)道提示秋水仙堿可能為治療GC的有效藥物，可在其他藥物治療失敗或因副作用停用時(shí)嘗試使用[27]。

2.3 免疫性大皰病

2.3.1 獲得性大皰表皮松解癥（EBA） GURCAND等[28]的綜述顯示，9例病人將秋水仙堿（0.5～2.0 mg/d）作為治療EBA的單一或輔助藥物，所有病人均在約2個(gè)月時(shí)病情減輕，只有1例發(fā)生腹瀉。近期ADACHI等[29]報(bào)道，當(dāng)病人有糖皮質(zhì)激素禁忌證（如嚴(yán)重糖尿病）時(shí)采用秋水仙堿單藥治療（1.0 mg/d）能明顯控制病情，且觀察期內(nèi)無明顯副作用。鑒于秋水仙堿價(jià)格低廉且較為安全，在常規(guī)治療EBA療效不佳時(shí)值得一試[28]。

2.3.2 黏膜類天皰瘡（MMP） 又名瘢痕性類天皰瘡，該病主要侵犯眼結(jié)合膜等黏膜。有回顧性研究顯示，在口服潑尼松龍后加用秋水仙堿的12例病人中，有5例病情完全緩解，3例部分緩解，4例效果不明顯[30]。研究者認(rèn)為，秋水仙堿是治療MMP最有效的輔助藥物，有助于減少全身性糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。

2.4 變態(tài)反應(yīng)性皮膚病

有回顧性分析研究證實(shí)，秋水仙堿（0.3～1.5 mg/d）對(duì)難治性慢性蕁麻疹（CU）有潛在療效，治療后56%的病人癥狀部分或完全緩解，研究者認(rèn)為秋水仙堿有助于減少病人對(duì)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的需要量[1，31]。有研究顯示，傳統(tǒng)治療無效的9例CU病人應(yīng)用秋水仙堿，有8例在治療12周后獲得完全緩解[32]。上述研究表明，在傳統(tǒng)抗組胺藥物治療CU療效較差甚至無效時(shí)，秋水仙堿不失為一種可行的治療方法。

2.5 內(nèi)分泌、代謝及營(yíng)養(yǎng)性皮膚病

2.5.1 硬腫病 本病少見，根據(jù)發(fā)病前是否有感染或糖尿病分為3型。有報(bào)道稱，秋水仙堿聯(lián)合低劑量、廣譜UVA或PUVA可有效治療硬腫病，其可能的治療機(jī)制是秋水仙堿通過干擾膠原的轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌而對(duì)膠原有抑制作用[33-34]。

2.5.2 類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死（NL） NL是一種慢性肉芽腫性皮膚病，針對(duì)其治療尚無一致的觀點(diǎn)。最近有文獻(xiàn)報(bào)道，在其他藥物及光療法治療NL無效后給予秋水仙堿1.0～1.5 mg/d，待潰瘍基本愈合后以1.0 mg/d的劑量維持治療，觀察6個(gè)月病人未復(fù)發(fā)。秋水仙堿可能通過抑制腫瘤壞死因子α對(duì)核因子κB信號(hào)通路的影響而在NL中發(fā)揮作用，其治療機(jī)制仍需進(jìn)一步探討[35]。

2.6 其他

2.6.1 光線性角化?。ˋKs） AKs為長(zhǎng)期日光暴曬引起的一種癌前皮膚病變，多見于老年人。外用秋水仙堿乳霜或凝膠治療AKs效果良好，常用藥物濃度為5或10 g/L[36]。有研究認(rèn)為兩種濃度的秋水仙堿療效無差別，但低濃度的秋水仙堿在大面積使用時(shí)可能更為安全[37]。盡管目前尚未發(fā)現(xiàn)外用秋水仙堿經(jīng)皮吸收導(dǎo)致的全身性不良反應(yīng)，但仍不建議在超過3%的皮膚上使用[37]。

2.6.2 化膿性汗腺炎（HS） 該病為主要由金黃色葡萄球菌引起的一種頂泌汗腺慢性化膿性炎癥。有研究顯示，秋水仙堿（1.0 mg/d）聯(lián)合米諾環(huán)素（100 mg/d）治療HS在3個(gè)月內(nèi)起效，20例病人均疼痛減輕、膿液減少，只有3例病人出現(xiàn)輕度惡心和腹瀉[38]。但另一項(xiàng)研究則認(rèn)為，秋水仙堿（1.5 mg/d）對(duì)HS似乎并無確切的療效[39]。故目前尚需要大樣本的進(jìn)一步研究。

2.6.3 復(fù)發(fā)性阿弗他口腔炎（RAS） 本病以口腔黏膜反復(fù)

發(fā)生疼痛性潰瘍?yōu)樘卣?，愈后不留瘢痕。秋水仙堿治療RAS的常用劑量為0.5～2.0 mg/d[40]。有研究結(jié)果顯示，0.5 mg/d的秋水仙堿與5.0 mg/d的潑尼松龍療效相當(dāng)，但潑尼松龍副作用少于秋水仙堿[41]。

2.6.4 結(jié)節(jié)性紅斑（EN） 已證實(shí)秋水仙堿治療EN是有效的，尤其是在白塞病中[20-22，42]。國(guó)內(nèi)有研究結(jié)果表明，秋水仙堿（0.5 mg/d）聯(lián)合小劑量潑尼松對(duì)EN療效明顯，此兩種藥物聯(lián)用療效好、復(fù)發(fā)率低，且可減少秋水仙堿用量，避免其副作用[43]。也有研究結(jié)果表明，秋水仙堿聯(lián)合吲哚美辛治療EN有效[44]。

2.6.5 色素性癢疹 國(guó)外報(bào)道1例16歲經(jīng)糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥治療無效的該病病人，在應(yīng)用秋水仙堿后癥狀減輕，遺留網(wǎng)狀色素沉著，隨訪6個(gè)月未復(fù)發(fā)。目前認(rèn)為中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥是色素性癢疹的發(fā)病機(jī)制之一，秋水仙堿可能通過抑制中性粒細(xì)胞趨化而發(fā)揮治療作用。但秋水仙堿能否作為色素性癢疹的有效治療方案尚需進(jìn)一步探究[45]。

2.6.6 其他 臨床報(bào)道秋水仙堿治療有效的其他皮膚疾病還包括銀屑病、皰疹樣皮炎、角層下膿皰性皮病、線狀I(lǐng)gA大皰性皮病、環(huán)狀肉芽腫、尋常痤瘡、皮膚松弛癥、淀粉樣變性、皮肌炎、復(fù)發(fā)性多軟骨炎等[1，7，46]。

3 藥物副作用及毒性反應(yīng)

秋水仙堿的藥物副作用與其劑量大小有明顯相關(guān)性，低劑量秋水仙堿很少引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其常見副作用是惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道不適，但癥狀通常是可逆的，在減少藥物劑量或停用后可好轉(zhuǎn)[4]。其他少見副作用包括肌病、周圍神經(jīng)病變、肝損害、休克、脫發(fā)、皮疹等[47]。長(zhǎng)期口服秋水仙堿可能會(huì)造成骨髓抑制，引起全血細(xì)胞減少和再生障礙性貧血等[4]。一般認(rèn)為急性攝入0.5～0.8 mg/kg的秋水仙堿是有毒的，超過0.8 mg/kg通?？芍旅黐5]。有因口服秋水仙堿7～26 mg而死亡的案例報(bào)道。

4 結(jié)語(yǔ)

秋水仙堿應(yīng)用于臨床有悠久的歷史，雖然其絕對(duì)適應(yīng)證是急性痛風(fēng)及家族性地中海熱，但基于其強(qiáng)大的抗炎活性，這種安全、廉價(jià)的藥物在臨床上的應(yīng)用遠(yuǎn)不止上述兩種疾病。雖然秋水仙堿目前未被批準(zhǔn)或推薦用于皮膚病領(lǐng)域，但現(xiàn)有的證據(jù)表明其在多種皮膚病中獲得了令人鼓舞的療效，且安全性好，中小劑量應(yīng)用時(shí)極少出現(xiàn)嚴(yán)重副作用。限制其應(yīng)用的原因之一可能是目前大多數(shù)證據(jù)來自于病例報(bào)道，少數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)規(guī)模也較小，并且質(zhì)量不佳。目前仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步闡明秋水仙堿在皮膚病中的有效性。作者認(rèn)為，在本文綜述的皮膚疾病中，若其他常規(guī)治療失敗或者有不可耐受的副作用時(shí)可以考慮使用中小劑量秋水仙堿治療，且使用時(shí)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密控制藥物劑量。

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（本文編輯 馬偉平）