武永華　黃俊臣　胡彥輝

摘要?目的：探討中醫(yī)辨證治療糖尿病腎病腎功能不全患者對(duì)其蛋白非酶糖基化和蛋白激酶C激活的影，為糖尿病腎病腎功能不全患者的臨床治療提供參考。方法：選取2016年3月至2018年3月濮陽市中醫(yī)醫(yī)院收治的糖尿病腎病腎功能不全患者96例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組48例，其中對(duì)照組患者給予西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組患者在上述治療的基礎(chǔ)上外加中醫(yī)辨證治療，比較2組腎功能、蛋白激酶C（PKC）活性以及血糖、糖化血紅蛋白水平變化，并分析2組治療后腎臟血流相關(guān)參數(shù)的變化，觀察2組臨床療效。結(jié)果：2組治療前腎功能相關(guān)指標(biāo)、PKC活性以及血糖、糖化血紅蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后觀察組患者肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）、胞質(zhì)PKC活性、胞膜PKC活性以及空腹血糖、糖化血紅蛋白水平均明顯下降，SCr水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與對(duì)照組比較，觀察組腎主動(dòng)脈（MRA）、段動(dòng)脈（SRA的Vsmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），Vdmin明顯升高，RI明顯降低（P<0.05）;IRA的Vdmin、Vsmax明顯升高，RI明顯降低（P<0.05）。觀察組患者的治療有效率為95.83%，明顯高于對(duì)照組的70.83%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：中醫(yī)辨證治療糖尿病腎病腎功能不全患者可以有效的抑制PKC通路的激活，減輕蛋白非酶糖基化的發(fā)生，糾正腎血流動(dòng)力學(xué)異常，改善腎功能，效果顯著。

關(guān)鍵詞?中醫(yī)辨證療法;糖尿病腎病腎功能不全;蛋白非酶糖基化;蛋白激酶C;腎動(dòng)脈、腎葉段動(dòng)脈;腎葉間動(dòng)脈;阻力指數(shù);舒張期最低血流速度;收縮期最大血流速度

Effects of TCM Syndrome Differentiation on Non Enzymatic Glycosylation of Protein and Activation of Protein Kinase C and the Relationship with Hemodynamic Abnormalities in Diabetic Nephropathy Patients with Renal Insufficiency

Wu Yonghua1，Huang Junchen1，Hu Yanhui2

（1 Endocrinology and Geriatrics Department，Puyang Traditional Chinese Medicine Hospital，Puyang 457000，China; 2 Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Cancer Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Zhengzhou 450000，China）

Abstract?Objective：To investigate the effects of dialectical treatment of diabetic nephropathy renal insufficiency on protein non-enzymatic glycosylation and protein kinase C activation and its relationship with hemodynamic abnormalities，and provide reference for clinical treatment of patients with diabetic nephropathy renal insufficiency.Methods：A total of 96 patients with renal insufficiency due to diabetic nephropathy were admitted to Puyang Traditional Chinese Medicine Hospital from March 2016 to March 2018 and they were randomly divided into observation group and control group，with 48 cases in each group.The control group was given routine Western medicine treatment，and the patients in the observation group were treated with the dialectical treatment of traditional Chinese medicine （TCM） based on the above-mentioned treatment.The renal function，protein kinase C （PKC） activity，and changes in blood glucose and glycosylated hemoglobin levels before and after treatment were compared between the two groups.The changes of blood flow related parameters after treatment in the two groups of patients were analyzed to observe the clinical efficacy of the two groups after treatment.Results：There was no significant difference between the two groups in terms of parameters related to renal function before treatment，PKC activity，and blood glucose and glycosylated hemoglobin levels （P>0.05）.After treatment，the SCr，BUN，cytoplasmic PKC activity，membrane PKC activity，fasting blood glucose，and hemoglobin A1c of the patients in the observation group significantly decreased，and Ccr levels significantly increased，which was statistically significant （P<0.05）.Compared with the control group，Vsmax of MRA and SRA in the observation group had no significant difference （P>0.05），and Vdmin increased significantly，RI decreased significantly （P<0.05），while Vdmin，Vsmax of IRA increased significantly and RI decreased significantly （P<0.05）.The effective rate in the observation group was 95.83%，which was significantly higher than that in the control group （70.83%）.The difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：The dialectical treatment of diabetic nephropathy patients with renal insufficiency can effectively inhibit the activation of PKC pathway，reduce protein non-enzymatic glycosylation，correct renal hemodynamic abnormalities，improve renal function，the effect is significant.

Key Words?Chinese medicine dialectical therapy; Diabetic nephropathy renal insufficiency; Protein non-enzymatic glycosylation; Protein kinase C; Hemodynamics; Renal artery; Renal segmental artery; Renal interlobar artery; Resistance index; Minimum diastolic blood flow velocity; Maximum systolic blood flow velocity

中圖分類號(hào)：R242;R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.039

隨著環(huán)境污染的加重以及人們生活飲食習(xí)慣的改變，糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）的發(fā)病率逐年升高，DM是由于機(jī)體不同發(fā)病機(jī)制以及病因所引起胰島素相對(duì)或者絕對(duì)不足，從而造成患者脂肪、蛋白質(zhì)以及葡萄糖發(fā)生代謝性障礙[1]。然而隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，急性DM相關(guān)并發(fā)癥已得到一定程度的控制，患者生命質(zhì)量得到提高，而以糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy，DN）為代表的慢性代謝性疾病的臨床診治效果較差[2]。DN是目前臨床上最為常見的DM并發(fā)癥之一，占30%～35%，以漸進(jìn)性以及慢性損傷為主要特征。早期一般無典型的相關(guān)癥狀出現(xiàn)，可出現(xiàn)高血壓或者血壓無明顯變化，早期DM患者會(huì)逐漸出現(xiàn)腎體積增大，增加腎小球?yàn)V過率，漸漸出現(xiàn)高濾過現(xiàn)象，進(jìn)而出現(xiàn)微量蛋白尿以及間隙蛋白尿，另外持續(xù)性的高血壓、水腫以及蛋白尿會(huì)隨著患者病程的延長逐漸出現(xiàn)，從而發(fā)生尿毒癥以及腎功能不全等病癥[3]。糖化血紅蛋白是20世紀(jì)發(fā)現(xiàn)的蛋白非酶糖基化的重要產(chǎn)物之一，在DN的發(fā)病以及進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要的作用[4]。蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）是一種在機(jī)體各個(gè)組織細(xì)胞中存在廣泛的物質(zhì)，其中紅細(xì)胞蛋白激酶C活性與DN病情的發(fā)展關(guān)系密切，另外對(duì)于DN患者進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)研究，有助于DN患者的早期發(fā)現(xiàn)治療[5]。故本研究探討中醫(yī)辨證治療DM腎功能不全患者對(duì)其蛋白非酶糖基化和蛋白激酶C激活的影響以及與腎血流動(dòng)力學(xué)異常的關(guān)系，為DM腎功能不全患者的臨床治療提供參考。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2016年3月至2018年3月濮陽市中醫(yī)醫(yī)院收治的DM腎功能不全患者96例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組48例，2組在年齡、性別、病程、中醫(yī)辨證分型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[（2016）倫審第（09）號(hào)]。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)?1）患者空腹血糖（8 h內(nèi)無熱量攝入）不低于7.0 mmol/L;2）伴有典型的高血糖以及高血糖危象癥狀者，隨機(jī)測定血糖量不低于11 mmol/L;3）2 h耐糖試驗(yàn)顯示，血糖水平不低于11 mmol/L;4）糖化血紅蛋白水平不低于6.5%者;5）可伴有不同程度的腎功能不全;6）排除其他相關(guān)原因引起的持續(xù)性以及間歇性臨床蛋白尿;7）伴有視網(wǎng)膜病變者;8）必要時(shí)進(jìn)行腎活檢檢測[6]。

1.2.2?中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)?1）有DM史;2）患者早期無特異性體征表現(xiàn)，隨著病情的進(jìn)展，表現(xiàn)為血壓升高、四肢浮腫、面色蒼白、胸水、爪甲色淡以及腹水等;3）早期患者缺乏特異性的癥狀，主要以DM癥狀為主，隨后表現(xiàn)為腰酸腿痛、水腫、耳鳴頭暈、倦怠乏力等;另外合并腎功能不全氮質(zhì)血癥者，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、納差以及手足抽搐、惡心嘔吐等癥狀;合并心力衰竭患者出現(xiàn)憋氣、胸悶以及喘憋難以平臥癥狀;腎病綜合征患者出現(xiàn)嚴(yán)重水腫[7]。

1.2.3?中醫(yī)辨證分型?主要分為3種類型，1）濕濁兼瘀毒型：主證為舌苔白膩，嘔吐頻繁，口黏欲飲，并伴有一定程度的尿味;2）脾腎陽虛兼瘀毒型：主證為便溏食少，全身浮腫，悶漲脘腹，嘔吐惡心，肢冷畏寒，尿量減少，脈象沉溺，舌苔白滑，舌淡胖潤;3）心腎陽虛兼瘀毒型：主證為胸悶失眠，下肢浮腫，乏力神疲，氣短心慌，肢冷畏寒，脈象沉細(xì)，舌苔薄白，口舌發(fā)紫[8]。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）符合上述中醫(yī)辨證分型者;3）患者及家屬同意并積極配合本研究，簽署知情同意書。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）病情進(jìn)展惡化為尿毒癥者;2）合并有精神病以及原發(fā)性疾病者;3）合并有心力衰竭等相關(guān)性疾病引起的腎功能改變者;4）妊娠哺乳期患者。

1.5?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)?1）嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者;2）依從性差，中途退出者。

1.6?治療方法

1.6.1?對(duì)照組?給予常規(guī)西醫(yī)治療，包括有優(yōu)質(zhì)蛋白、低脂、低鹽等飲食控制;給予血液透析治療;胰島素注射或者口服降糖藥控制血糖;降壓、降血脂、利尿消腫治療;嚴(yán)重患者必要時(shí)給予補(bǔ)血，對(duì)電解質(zhì)以及酸堿平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)。

1.6.2?觀察組?在上述治療的基礎(chǔ)上外加中醫(yī)辨證治療[9]。1）濕濁兼瘀毒型：土茯苓、黨參、車前子各10 g，法夏、大黃、澤瀉各5 g，丹參、金銀花各35 g，益母草、竹茹各20 g，枳實(shí)、厚樸、茯苓、連翹各15 g，黃芪40 g、白茅根45 g、地榆、藿香各35 g。肢端麻痹者加地龍15 g、水蛭10 g;舌苔黃膩者加蒼術(shù)20 g、黃柏10 g;尿潛血者加澤蘭35 g。2）脾腎陽虛兼瘀毒型：連翹、小茴香、肉桂、陳皮、大黃、姜半夏、黨參、厚樸各10 g，白僵蠶、益母草各15 g，丹參、澤瀉、茯苓各20 g，藿香30 g、竹茹25 g、黃芪50 g、枸杞子40 g。便秘者加芒硝20 g;惡心重者加紫蘇葉20 g。3）心腎陽虛兼瘀毒型：人參、車前子、連翹各5 g，桂枝、澤瀉、蟬蛻、益母草、土茯苓各10 g，茯苓、麥冬、丹參各15 g，五味子30 g、黃芪45 g、仙鶴草35 g、白茅根50 g，夜尿多者加芡實(shí)、肉桂各10 g;發(fā)熱心煩者加青蒿20 g，地骨皮15 g。所有中藥材均購自保定仙德中藥銷售有限公司，由我院中藥房煎藥室統(tǒng)一煎煮，患者水煎服，每日1劑，分2次服用，10 d為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。

1.7?觀察指標(biāo)?1）腎功能指標(biāo)測定：采用高效液相色譜法（1260型，安捷倫）測定糖化血紅蛋白;采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖;采用全自動(dòng)生化分析儀測定肌酐（SCr）、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、血清尿素氮（BUN）水平。2）PKC活性測定：采取患者清晨空腹靜脈血，紅細(xì)胞分離，加入緩沖液A（蔗糖0.25 mol/L、Tris/HCL 20 mmol/L、EGTA 10 mmol/L、EDTA 2 mmol/L）0 ℃條件下進(jìn)行超聲粉碎，然后4 ℃，3 000 r/min條件下離心1 h，取上清液，離心機(jī)（DG Spin;北京佰利申科貿(mào)有限公司），之后將其加入到DEAE纖維素柱中，再采用緩沖劑B（Tris/HCl 20 mmol/L、2-ME 50 mmol/L、LEGTA 5 mmol/L、EDTA2 mmol/L）進(jìn)行洗滌處理，收集為胞質(zhì)洗脫液待測。將膜蛋白提取液加入到沉淀物中，超聲粉碎，同樣條件下離心1 h，過柱，收集為胞膜洗脫液。反應(yīng)體積為50 μL，并以組蛋白為底物，參考Lowrry法進(jìn)行蛋白定量測定，反應(yīng)混合液位Cold ATP 0.25 mmol/L、0.5%Ⅲ-S型組蛋白、1%PS、CaCl2 12.5 mmol/L、MgAC 25 mmol/L、pH 7.5，0.5 mmol l/LTris/HCl。3）腎臟血流測定：采用彩色多普勒超聲診斷儀（5500型，Philips），并以2.5～3.5 MHz為探頭頻率?；颊呖崭谷?cè)臥或者仰臥位，對(duì)腎臟大小進(jìn)行測量，觀察內(nèi)部情況，于各級(jí)腎血管內(nèi)進(jìn)行定位，角度為60°，對(duì)其兩側(cè)主腎動(dòng)脈（MRA）、葉段動(dòng)脈（SRA）及葉間動(dòng)脈（IRA）的阻力指數(shù)（RI）、舒張期最低血流速度（Vdmin）以及收縮期最大血流速度（Vsmax）進(jìn)行測量。

1.8?療效判定標(biāo)準(zhǔn)?參考中藥新藥臨床指導(dǎo)原則中關(guān)于DN治療的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]。1）SCr無降低甚至增加，臨床相關(guān)癥狀沒有改善甚至加重，為無效;2）SCr下降10%～30%左右，臨床相關(guān)癥狀有一定程度的改善，為有效;3）患者恢復(fù)至代償期或者SCr下降30%以上，同時(shí)臨床相關(guān)癥狀基本消失，為顯效。治療有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)上述資料進(jìn)行整理分析，其中計(jì)量資料采用（±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率表示，行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組腎功能比較?2組治療前腎功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后2組SCr、BUN水平均明顯降低，Ccr水平明顯升高，且觀察組上述指標(biāo)改善更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2?2組PKC活性比較?2組治療前胞質(zhì)以及胞膜PKC活性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后2組胞質(zhì)以及胞膜PKC活性均明顯下降，且觀察組下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3?2組空腹血糖以及糖化血紅蛋白比較?2組治療前空腹血糖以及糖化血紅蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后2組空腹血糖以及糖化血紅蛋白水平均明顯下降，且觀察組下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4?2組治療后腎臟血流參數(shù)比較?與對(duì)照組比較，觀察組MRA、SRA的Vsmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），Vdmin明顯升高，RI明顯降低（P<0.05）;IRA的Vdmin、Vsmax明顯升高，RI明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.5?2組臨床療效比較?觀察組患者的治療有效率為95.83%，明顯高于對(duì)照組的70.83%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3?討論

中醫(yī)學(xué)中最基本的特色為辨證論治、八綱、五行、陰陽，其中中醫(yī)陰陽理論可以進(jìn)行性質(zhì)的界定，是矛盾統(tǒng)一的辨證哲學(xué)理論的體現(xiàn)，另一方面還可用于疾病的分類。陰陽是相互矛盾的2個(gè)方面，相生相克，協(xié)調(diào)共生，也是和諧的內(nèi)涵表達(dá)。另外中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人的生命是精神和物質(zhì)共同形成的整體，中醫(yī)辨證論治體現(xiàn)了中醫(yī)的宇宙觀，實(shí)踐了中醫(yī)辨證理論，有別于目前西醫(yī)治療方法，具有獨(dú)特的優(yōu)勢和鮮明的中國特色[11]。DM隸屬于中醫(yī)水腫、消渴證范疇，“久病必虛，久病入絡(luò)，久病及腎”為我國中醫(yī)學(xué)的病變基礎(chǔ)理論之一，DN患者由于“消渴癥，水腫”的作用，病久漸深入絡(luò)，損傷腎絡(luò)腎體，引起腎臟功能失調(diào)。對(duì)于DN疾病，在中醫(yī)陰陽理論角度解釋為：病初陰虛，日久病深，耗氣傷陰，致其氣陰兩虛，久之損其陽，致陰陽兩虛，濁毒淤結(jié)，久之陰陽兩衰[12-13]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，其中本虛為五臟陰陽氣血虛虧，腎為之根本，標(biāo)實(shí)為痰凝、濕阻、血瘀，毒氣淤結(jié)，傷及腎絡(luò)。中醫(yī)病機(jī)為邪毒正邪交爭[14]。中醫(yī)治療原則為治療毒邪主體，虛實(shí)結(jié)合，并根據(jù)病勢發(fā)展，毒邪部位特點(diǎn)進(jìn)行辨證分析論治。

PKC是由多種生物活性以及結(jié)構(gòu)功能不同的同工酶形成的多功能蘇氨酸和絲氨酸蛋白激酶家族成員，在人體各個(gè)組織器官中均可以發(fā)現(xiàn)，其在信號(hào)由胞外向胞內(nèi)傳導(dǎo)時(shí)，起著關(guān)鍵作用[15]。正常情況下，C端催化區(qū)的底物結(jié)合點(diǎn)與相應(yīng)的N端底物相結(jié)合，PKC主要是以失活狀態(tài)存在，在高血糖等相關(guān)外界刺激時(shí)特異性底物向胞膜處轉(zhuǎn)移，通過磷酸化的作用改變其構(gòu)象，進(jìn)而激活PKC的信號(hào)通路，參與諸如糖脂代謝異常、血流動(dòng)力學(xué)異常脂質(zhì)過氧化等DN疾病的發(fā)生和進(jìn)展[16]。研究顯示，對(duì)于早期DN患者其葉間動(dòng)脈腎內(nèi)段動(dòng)脈的阻力相對(duì)正常，但其葉間血流峰速延長，Vdmin降低，降低患者腎血管的順應(yīng)性[17]。另外，隨著DN患者病情的進(jìn)展惡化，腎小球內(nèi)部毛細(xì)血管的相應(yīng)基底膜出現(xiàn)增厚現(xiàn)象，從而損傷內(nèi)皮，外加血栓的作用下，毛細(xì)血管管腔進(jìn)一步變窄。對(duì)于DN合并腎功能不全患者，其腎小動(dòng)脈出現(xiàn)彌漫性硬化癥狀，更為嚴(yán)重的血栓引發(fā)相關(guān)血管腔變窄甚至完全堵塞，相關(guān)血流多普勒信號(hào)消失或者減弱，皮髓質(zhì)交界處血流相對(duì)較為缺乏，超聲信號(hào)體現(xiàn)為斷續(xù)樣，降低Vdmin值，升高RI值，表現(xiàn)為低速高阻型的血流動(dòng)力學(xué)特征[18]。而文中結(jié)果顯示，中醫(yī)辨證結(jié)合西醫(yī)治療對(duì)患者的血流參數(shù)異常以及抑制PKC的激活改善效果較好。這是由于其根據(jù)不同的證候類型，給予針對(duì)性強(qiáng)的方劑進(jìn)行治療，其中丹參可以養(yǎng)陰清熱，培本滋養(yǎng)，養(yǎng)血活血，可解燥熱，另外還可以化瘀活血，去除壅滯?，F(xiàn)代藥理學(xué)顯示，其含有丹參酮，具有抗脂質(zhì)過氧化，改善微循環(huán)以及擴(kuò)張血管的功效，還具有改善患者血流動(dòng)力學(xué)異常狀況，降低血壓、減少蛋白尿、增加腎血流量、改善腎功能的功效[19-20]。黃芪具有養(yǎng)元益氣、祛邪扶正之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其可以通過對(duì)腎小球基底膜產(chǎn)生作用，起到調(diào)節(jié)血糖、消除蛋白尿、降血脂的功效。中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于利水活血、養(yǎng)陰益氣、滋補(bǔ)脾肝腎，效果更為顯著。

綜上所述，中醫(yī)辨證治療DM腎功能不全患者可以有效的抑制PKC通路的激活，減輕蛋白非酶糖基化的發(fā)生，糾正腎血流動(dòng)力學(xué)異常，改善腎功能，效果顯著。

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