宋婷婷 李哲清 周 波

首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院 北京市石景山醫(yī)院眼科 100043

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(Retinal vein occlusion，RVO)依據(jù)病理類型分為缺血型、非缺血型(non-ischemic)[1]，因解剖結(jié)構(gòu)的多樣性分為中央靜脈阻塞、分支靜脈阻塞(Branch retinal vein occlusion， BRVO)[2]，其中BRVO發(fā)病率占RVO比例高達(dá)80%。RVO病變血管區(qū)網(wǎng)膜缺血、缺氧，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)及炎癥因子增多，是導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管屏障受損，繼發(fā)黃斑水腫(Macular edema，ME)的主要原因[3]，從而導(dǎo)致視力下降，視野缺損。曲安奈德(Triamcinolone acetonide， TA)具有較強(qiáng)的抗炎作用，可有效穩(wěn)定炎癥因子，減緩血管滲漏，維持血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定性，最終促進(jìn)黃斑水腫吸收減退，提高視力。近年來(lái)抗VEGF藥物治療逐漸成為治療BRVO的首選藥物[4]， 并取得了良好的效果，其中雷珠單抗通過(guò)結(jié)合血管內(nèi)皮因子受體，改善血管內(nèi)皮通透性，促進(jìn)黃斑水腫消退，有效提升視力，成為抗VEGF主要藥物之一。本研究旨在觀察玻璃體腔注射雷珠單抗(Intravitreal ranibizumab，IVR)聯(lián)合局部視網(wǎng)膜激光光凝(Local retinal laser photocoagulation，LP)及玻璃體腔注射曲安奈德(Intravitreal triamcinolone acetonide， IVTA)聯(lián)合LP治療非缺血型BRVO短期臨床療效。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年12月—2018年12月在我院眼科確診為非缺血型BRVO的患者80例80只眼。隨機(jī)分為A、B兩組，各40例40只眼。A組男17例17只眼，女23例23只眼，平均年齡(57.7±2.7)歲，平均病程(5.1±1.6)個(gè)月；B組男21例21只眼，女19例19只眼，平均年齡(56.0±3.7)歲，平均病程(6.1±2.6)個(gè)月。兩組患者性別、年齡及病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，所有患者均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)我院初診，間接檢眼鏡、彩色眼底照相、FFA及OCT綜合檢查確診為非缺血型BRVO患者，符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)未經(jīng)過(guò)玻璃體腔藥物注射及眼底激光治療；(3)屈光間質(zhì)不影響眼底檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他黃斑及視網(wǎng)膜血管疾病的患者，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、高血壓視網(wǎng)膜病變等；(2)屈光間質(zhì)混濁影響眼底檢查的患者；(3)其他眼科手術(shù)及外傷影響視網(wǎng)膜血管疾病者。

1.3 方法 A組采用IVR聯(lián)合LP，B組選擇IVTA聯(lián)合LP。

1.3.1 玻璃體腔注藥術(shù)：非缺血型BRVO合并黃斑水腫的患者行IVR(雷珠單抗，廠家：Novartis Pharma Stein AG；進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：S20170003；規(guī)格10mg/ml；0.20ml/支；A組)或IVTA(曲安奈德，廠家：昆明積大制藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字 H53021604；規(guī)格1ml：40mg；B組)治療。注射前、后4d患眼點(diǎn)0.3%妥布霉素滴眼液，4次/d。手術(shù)取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，0.5%鹽酸丙美卡因結(jié)膜囊表面麻醉后，開(kāi)瞼器開(kāi)瞼，6點(diǎn)位角膜緣后4mm鞏膜隧道穿刺進(jìn)入玻璃體腔，注入雷珠單抗0.5mg(A組)或者TA 0.2mg(B組)，術(shù)畢，術(shù)眼涂妥布霉素地塞米松眼膏，蓋眼墊。術(shù)后第1天觀察患者有無(wú)前房反應(yīng)及眼內(nèi)炎。術(shù)后1、2、3個(gè)月復(fù)診。對(duì)于黃斑水腫復(fù)發(fā)者，再次行IVR(A組)或IVTA(B組)治療。

1.3.2 LP：出現(xiàn)大量連續(xù)視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)患者，行局部LP治療。采用波長(zhǎng)532nm眼氪激光，通過(guò)全視網(wǎng)膜鏡，對(duì)血管弓外側(cè)NPAs行局部光凝，激光參數(shù)：光斑直徑200μm，功率200～400mW，曝光時(shí)間0.2s，Ⅱ～Ⅲ級(jí)光斑，光斑間距1個(gè)光斑直徑。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前及治療后1、2、3個(gè)月行最佳矯正視力(BCVA)(綜合驗(yàn)光儀，型號(hào)：RT-600，國(guó)械注進(jìn) 20162225194，生產(chǎn)廠家：日本尼德克株式公社)、裂隙燈(上海美沃精密儀器有限公司)、間接檢眼鏡(90D前置鏡，美國(guó)Volk Co)、彩色眼底照相(福州福達(dá)光電設(shè)備有限公司)、光學(xué)相干斷層掃描(OCT，德國(guó)Carl Zeiss Meditec 4000cirrous HD-OCT)測(cè)量黃斑視網(wǎng)膜中央厚度(CMT)(黃斑檢查選用Macular Cube 512×128模式)。BCVA換算成最小分辨角對(duì)數(shù)LogMAR視力。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、后BCVA比較 治療前兩組LogMAR BCVA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組BCVA治療后第1、2、3個(gè)月與治療前組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008，P=0.005，P=0.028)，B組治療后第2、3個(gè)月與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008，P=0.006)。治療后1、2、3個(gè)月A組視力均優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前、后LogMAR BCVA比較

注：*與治療前相比，P<0.05。

2.2 兩組患者治療前、后CMT比較 治療前兩組CMT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后1、2、3個(gè)月，A、B兩組各月CMT數(shù)值均有下降，較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組CMT降低程度優(yōu)于B組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前、后CMT比較

2.3 并發(fā)癥情況 術(shù)后第1天，A、B兩組出現(xiàn)結(jié)膜下出血的患者分別為3眼、4眼，均能自行吸收，出現(xiàn)一過(guò)性眼壓高患者分別為0眼、3眼，滴降眼壓滴眼液后眼壓恢復(fù)正常。所有患者均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重眼部并發(fā)癥。

3 討論

非缺學(xué)型BRVO繼發(fā)ME的病理學(xué)研究顯示[6-7]，局部壓迫、退行性病變及血栓堵塞等任何原因?qū)е碌木植快o脈回流受阻，供血區(qū)域缺血、缺氧，VEGF急劇升高，血管通透性改變，血管壁完整性受損，最終局部滲漏，其中ME是BRVO患者主要視功能損傷原因之一，占據(jù)其并發(fā)癥的30%[8]。目前治療方法包括IVR、IVTA及局部視網(wǎng)膜激光光凝單獨(dú)或者聯(lián)合應(yīng)用，均能夠不同程度的改善患者的視力預(yù)后[9-11]。視網(wǎng)膜激光光凝能有效減緩視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)，促進(jìn)黃斑水腫吸收，然后對(duì)于視網(wǎng)膜水腫出血嚴(yán)重患者激光不易操作或者治療不佳，同時(shí)激光損傷局部網(wǎng)膜視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞、不能重復(fù)多次應(yīng)用[9]。TA作為一種糖皮質(zhì)激素衍生物，抗炎抗水腫效果顯著，然而其眼內(nèi)注射可能導(dǎo)致并發(fā)性白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼等并發(fā)癥，增加中青年患者早期白內(nèi)障手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。雷珠單抗能夠有效結(jié)合VEGF受體，減輕血管通透性改變，緩解組織缺血、缺氧，因此IVR成為近十年治療ME的首選方案之一[10]，然而雷珠單抗半衰期短，多次重復(fù)治療，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[12]及發(fā)生眼內(nèi)炎的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，IVR聯(lián)合LP對(duì)于保護(hù)患者視力、視野，同時(shí)減緩黃斑水腫具有良好的效果[13]。

本研究選取非缺血型BRVO患者，隨機(jī)分為A(IVR聯(lián)合LP)、B兩組(IVTA聯(lián)合LP)，短期治療結(jié)果顯示，兩組患者在提升患者BCVA及減輕ME降低CMT中均有明顯效果。其中A組患者治療后各月視力提升較治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，視力提升優(yōu)于B組，因此IVR聯(lián)合LP能夠快速提高患者視力，并優(yōu)于IVTA聯(lián)合LP組，考慮雷珠單抗為小分子試劑，能夠快速地阻斷VEGF破壞作用，改善血管通透性，提升視力，短期觀察兩組視力均未出現(xiàn)回退。CMT數(shù)值下降，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與牛紅霞等[14]研究結(jié)果相符，表明兩組均能短期內(nèi)減輕黃斑水腫程度，恢復(fù)正常解剖結(jié)構(gòu)，結(jié)合BCVA結(jié)果，雷珠單抗在減輕黃斑水腫的過(guò)程中能更好的保護(hù)黃斑區(qū)視神經(jīng)細(xì)胞功能。BRAVO and CRUISE 實(shí)驗(yàn)表明，雷珠單抗及其他抗VEGF藥物能夠快速有效的提升BRVO患者視力及改善ME程度，在治療的前6個(gè)月對(duì)于維持正常解剖及功能具有穩(wěn)定的臨床效果[15]。研究表明，雷珠單抗玻璃體內(nèi)半衰期2.9d[16]。曲安奈德局部應(yīng)用，半衰期較長(zhǎng)，可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)2～3周[11]。因此雷珠單抗對(duì)于黃斑水腫消退快速有效，曲安奈德更為持久。術(shù)后第1天IVTA聯(lián)合LP組眼壓高者3人，降眼壓治療后恢復(fù)正常，兩組患者均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重眼部并發(fā)癥，因此雷珠單抗安全性相對(duì)較高。

綜上所述：短期內(nèi)雷珠單抗注藥聯(lián)合局部激光光凝治療非缺血型BRVO效果顯著，結(jié)合患者年齡、眼底病情及經(jīng)濟(jì)情況，首選治療方案可因人而異，對(duì)于年輕、有青光眼家族史患者及有晶體眼患者首選雷珠單抗，對(duì)于需要長(zhǎng)期治療、反復(fù)發(fā)作的患者可單獨(dú)或者聯(lián)合使用曲安奈德。