郜陽 董純蕾

1??從農(nóng)田走上藥學(xué)路

金國章或許自己也不曾想過，會這樣走上藥學(xué)之路。他出生于浙江永康前渡金村，七八歲時(shí)就學(xué)會了踏水車，成了祖父的務(wù)農(nóng)小幫手。初中畢業(yè)后，一場持續(xù)數(shù)月的副傷寒突如其來，令他高燒七天七夜不退，甚至一度昏迷不醒。父親曾請來中醫(yī)診治，孰料卻加重了病情?？烧沁@次死里逃生的經(jīng)歷，讓金國章對中醫(yī)藥產(chǎn)生了強(qiáng)烈的好奇心?！把芯恐兴?，治病救人”的種子牢牢埋在了他的心底。高中畢業(yè)時(shí)，老師“科學(xué)報(bào)國”的贈(zèng)言更堅(jiān)定了他的信念。

那年，他在高考志愿表里劃去了曾經(jīng)心儀的農(nóng)業(yè)機(jī)械化專業(yè)，選擇了更感興趣的藥學(xué)。藥學(xué)在當(dāng)時(shí)是一門新興學(xué)科，被寄予無限期望。盡管教職人員和實(shí)驗(yàn)設(shè)備都不齊全，但浙江大學(xué)五年緊張而高強(qiáng)度的學(xué)習(xí)，開拓了金國章的學(xué)術(shù)視野，也為他的藥理學(xué)追夢之旅做好了理論準(zhǔn)備。

大學(xué)畢業(yè)后，金國章分配到中國科學(xué)院上海藥物研究所工作。由于新中國要發(fā)展科學(xué)事業(yè)，藥物所正在創(chuàng)建藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室，亟需科研人員。金國章成為剛從美國回來報(bào)效祖國的丁光生教授的第一位助手。丁光生教授在上海藥物所創(chuàng)建了藥理學(xué)科，引領(lǐng)金國章邁進(jìn)了藥理學(xué)研究大門。1956年，在留蘇歸國的胥彬教授指導(dǎo)下，金國章承擔(dān)著名鎮(zhèn)痛中藥延胡索有效組分的藥理學(xué)研究任務(wù)，從此步入神經(jīng)藥理學(xué)的研究領(lǐng)域。

2??奮力跑好前輩的“接力棒”

延胡索是什么？李時(shí)珍在《本草綱目》中便有闡述：味苦微辛，專治一身上下諸痛，妙不可言。金國章常說，在延胡索研究中，如果說李時(shí)珍是執(zhí)棒起跑的第一人，那么趙承嘏先生是接力第二棒的人，自己只是站在兩位巨人肩上，要奮力跑好“第三棒”。

以前，人們在用中草藥防治疾病時(shí)，或用水煎、酒浸，或做成丸、散、膏等各種劑型。然而，它們的有效成分究竟是什么，卻始終是個(gè)問號。中科院上海藥物所首任所長趙承嘏院士在極其艱難的工作條件下，系統(tǒng)分純了延胡索的十多種生物堿，以甲、乙、丙等命名，還確定了其化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。在戰(zhàn)火紛飛的歲月里，他將這些珍貴的生物堿精心保存，使得金國章對“延胡索乙素”的研究成為可能。

經(jīng)過8年多艱苦卓絕的精心研究，金國章和胥彬教授闡明了l-THP是中藥延胡索鎮(zhèn)痛作用的主要有效成分，又找到新的藥源羅通定，均被臨床驗(yàn)證所確認(rèn)。l-THP研究成果被譽(yù)為新中國成立以來應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究成功的第一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)藥物，也是科學(xué)整理中藥取得成功的一個(gè)范例。后成為新藥，列入國家藥典，載入多版藥理學(xué)教本中，沿用至今。

這項(xiàng)成果也被納入建國十周年國慶獻(xiàn)禮項(xiàng)目。1959年10月1日，金國章作為上海市科技界代表之一，在天安門觀禮臺觀看了國慶十周年閱兵式。此事，令他終生自豪?！皶r(shí)隔半個(gè)多世紀(jì)之后，每每談起這次精神嘉獎(jiǎng)，金先生總是難以抑制激動(dòng)之情?！鄙虾Ｋ幬锼L蔣華良院士回憶。

3??要知其然，還要知其所以然

左旋延胡乙素（l-THP）獲批成為鎮(zhèn)痛新藥后，該藥的新穎作用仍然縈繞在金國章的心頭。金國章先生通過大量的大鼠、犬和猴的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)它不是抗炎鎮(zhèn)痛藥;不同于嗎啡鎮(zhèn)痛，無成癮性;有助眠作用，但不是催眠藥;最終確定l-THP具有明顯的“安定作用”，這超越了中醫(yī)藥文獻(xiàn)所有記載，也超越麻醉性鎮(zhèn)痛劑嗎啡的藥理作用范疇，其實(shí)質(zhì)又是什么？

“藥物作用機(jī)制的指導(dǎo)作用，往往會超過具體藥物，影響面更大，時(shí)間更持久，作用意義更深遠(yuǎn)?！崩Щ笾?，時(shí)任中科院上海藥物所藥理學(xué)科學(xué)術(shù)委員的張昌紹的一席話，讓金國章如飲醍醐。在日后工作中，這個(gè)科學(xué)哲理也讓他逐漸形成了自己的科研工作理念——知其然，還要知其所以然。

1978年，“科學(xué)的春天”到來。經(jīng)過慎重權(quán)衡，金國章決定回歸研究l-THP的安定作用機(jī)制，他順利地證明了l-THP安定作用的實(shí)質(zhì)就是多巴胺受體阻滯劑的作用。l-THP的多巴胺受體阻滯作用對科學(xué)整理中藥延胡索的神經(jīng)藥理，具有關(guān)鍵性的意義。“中藥科學(xué)研究的核心是明確有效組分的化學(xué)結(jié)構(gòu)。左旋延胡乙素具備了明確的結(jié)構(gòu)與功能的構(gòu)效關(guān)系，這為上海藥物所現(xiàn)在的多個(gè)臨床獲批的新藥提供了最有價(jià)值的先導(dǎo)化合物，奠定了理論基礎(chǔ)。”中科院上海藥物所研究員李揚(yáng)介紹。

以l-THP的作用為源頭，金國章與藥物化學(xué)家嵇汝運(yùn)、陳凱先、蔣華良院士合作，開展構(gòu)效關(guān)系研究，成功地開拓了四氫原小檗堿同類物作用于多巴胺受體的研究領(lǐng)域。

更有意義的是，從中發(fā)現(xiàn)左旋千金藤啶堿（l-SDP）對多巴胺受體既有激動(dòng)又有阻滯的新型藥理作用。對于這一特定試驗(yàn)條件下的偶然發(fā)現(xiàn)，金國章敏銳地意識到意義不凡。又經(jīng)過7年深入不懈的研究，他明確了l-SDP對多巴胺D2受體是阻滯作用，但是對D1受體的激動(dòng)作用需要受體超敏的情況下，才能表現(xiàn)出藥效。這是在國際上的首次發(fā)現(xiàn)，且超出了當(dāng)時(shí)主流觀點(diǎn)的范疇，直到20多年后人們才真正理解了金國章的先見之明。

金先生在1987年正式明確了l-SPD的“兼容作用”，1997年又提出了“匹配治療”的觀點(diǎn)。然而，當(dāng)年學(xué)術(shù)界和制藥界相信“單靶點(diǎn)、高親和”的策略，很少有人敢于認(rèn)可和接受“匹配治療”的觀點(diǎn)。實(shí)際上，在隨后的十多年里，科學(xué)家們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)療效好的的神經(jīng)系統(tǒng)藥物往往具有多靶點(diǎn)的特征。最近六年來，美國FDA陸續(xù)上市的抗精神分裂藥物，也都是多靶點(diǎn)的藥物，基本符合金先生提出的“匹配治療”觀點(diǎn)。事實(shí)證明，金國章提前20多年為抗精神分裂癥指出了“匹配治療”的開創(chuàng)性研究方向，可謂“大智大勇”。

更難能可貴的，日后的研究進(jìn)一步說明，“匹配治療”的思路不僅針對抗精神分裂癥，對抗抑郁焦慮及抗帕金森氏癥的研究也有重要的指導(dǎo)意義，已成當(dāng)今新藥研發(fā)的重要指導(dǎo)思路。