范鑫鑫，周 靜

(1.國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京 100160； 2.國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作湖北中心，湖北 武漢 430000)

索非布韋(又稱作索氟布韋，索菲布韋，英文名為Sofosbuvir，商品名為SOVALDI)，即(S)-2-{[(2R，3R，4R，5R)-5-(2,4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1-基)-4-氟代-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基甲氧基](苯氧基)磷?；被鶀-丙酸異丙酯， CAS登記號(hào)為1190307-88-0，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1。索非布韋是美國(guó)吉利德科學(xué)(Gilead Sciences)公司開(kāi)發(fā)的新一代HCV聚合酶抑制劑，作用于病毒RNA復(fù)制的核苷酸類似物NS5B聚合酶位點(diǎn)，能中止病毒復(fù)制，是以NS5B聚合酶為靶點(diǎn)的，它是一種抗丙肝病毒藥物。2013年12月6日，美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)新分子實(shí)體藥物索非布韋片劑上市，2014年1月16日經(jīng)歐洲藥品管理局(EMEA)批準(zhǔn)在歐盟各國(guó)上市。

圖1 索非布韋化學(xué)結(jié)構(gòu)

索非布韋的化合物及制備方法專利于2008 年3 月26 日以PCT 申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)WO2008121634A2)提交，于2010 年1 月8 日進(jìn)行中國(guó)國(guó)家階段(申請(qǐng)?zhí)?00880018024.2，公開(kāi)號(hào)CN101918425A)，并在2015年5 月21 日以其不符合專利法第22條第3款的規(guī)定為由被駁回，目前該案件仍處于復(fù)審階段。

盡管涉及索非布韋的化合物的專利申請(qǐng)被駁回，但國(guó)內(nèi)外創(chuàng)新主體仍在中國(guó)針對(duì)索非布韋相關(guān)主題進(jìn)行了專利布局。為了給國(guó)內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新主體規(guī)避侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，并為進(jìn)一步研發(fā)和專利導(dǎo)航提供參考意見(jiàn)，本文對(duì)索非布韋相關(guān)的目前處于專利權(quán)維持的專利進(jìn)行分析。本文的檢索方法是在STN數(shù)據(jù)庫(kù)和CNABS數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索分析，檢索截至日期為2019年07月02日，檢索結(jié)果為獲得51項(xiàng)授權(quán)專利。本文從晶型、藥物組合物、衍生物、制備方法、中間體及其制備方法、聯(lián)合用藥以及其他相關(guān)主題對(duì)索非布韋藥物中國(guó)授權(quán)專利進(jìn)行分析。

1 晶型專利

晶型專利是指包含索非布韋特定晶型的專利，共有10項(xiàng)專利。

吉利德制藥有限責(zé)任公司獲得了包含索非布韋晶型的兩個(gè)抗病毒化合物的聯(lián)用制劑的專利權(quán)，授權(quán)公告號(hào)為CN105748499B(申請(qǐng)日為2014年01月30日)、授權(quán)公告號(hào)為CN104039319B(申請(qǐng)日為2013年09月29日)。廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司獲得了包含索非布韋晶型的一種核苷藥物的晶型及其制備方法的專利權(quán)，授權(quán)公告號(hào)為CN104130302B(申請(qǐng)日為2014年08月08日)。南京旗昌醫(yī)藥科技有限公司獲得了索氟布韋的晶型H1、晶型H2、晶型H3、晶型H4及其制備方法的專利權(quán)，授權(quán)公告號(hào)分別為CN104447924B、CN106083964B、CN106046088B、CN106188195B(4項(xiàng)專利的申請(qǐng)日均為2014年11月07日)；還獲得了索氟布韋的晶型6的制備方法的專利權(quán)，授權(quán)公告號(hào)為CN104829673B(申請(qǐng)日為2015年05月08日)；還獲得了索氟布韋的晶型H7及其應(yīng)用的專利權(quán)，授權(quán)公告號(hào)為CN104804054B(申請(qǐng)日為2015年04月17日)。另外，浙江海正藥業(yè)股份有限公司也獲得了索氟布韋的晶型6的制備方法的專利權(quán)，授權(quán)公告號(hào)為CN105801645B(申請(qǐng)日為2014年12月29日)。

2 藥物組合物專利

藥物組合物專利是指明確含有索非布韋，并且是索非布韋其創(chuàng)新點(diǎn)的專利，共有4項(xiàng)專利。長(zhǎng)春海悅藥業(yè)有限公司、南京正大天晴制藥有限公司等、浙江天順生物科技有限公司都獲得了含有索菲布韋的藥物組合物的專利權(quán)，授權(quán)公告號(hào)分別為CN104586802B(申請(qǐng)日為2015年02月02日)、CN104840964B(申請(qǐng)日為2015年05月07日)和CN104906062B(申請(qǐng)日為2015年06月30日)，其中，CN104906062B中藥物組合物明確為索非布韋片劑。

3 衍生物專利

衍生物專利是指在索非布韋的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，進(jìn)行修飾得到的類似結(jié)構(gòu)的化合物，比如，鹵代修飾衍生物，氨基酸修飾衍生物和前藥的專利，共有9項(xiàng)專利。

正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司獲得了氘代索非布韋、氘代核苷衍生物的結(jié)晶的2項(xiàng)專利權(quán)，授權(quán)公告號(hào)分別為CN105254694B(申請(qǐng)日為2014年07月14日)、CN106146589B(申請(qǐng)日為2015年04月10日)，王彩琴等也獲得了氘代索菲布韋及其用途的專利權(quán)，授權(quán)公告號(hào)為CN104672288B(申請(qǐng)日為2015年02月16日)。此外，安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司、南京曼杰生物科技有限公司、杭州和正醫(yī)藥有限公司、北京美倍他藥物研究有限公司分別獲得了2、2、1、1項(xiàng)涉及衍生物的專利，授權(quán)公告號(hào)分別為：CN103848876B(申請(qǐng)日為2013年03月25日)、CN103848877B(申請(qǐng)日為2013年12月16日)、CN105254695B(申請(qǐng)日為2015年11月09日)、CN105254695B(申請(qǐng)日為2015年11月18日)、CN106883280B(申請(qǐng)日為2016年12月15日)、CN104151360B(申請(qǐng)日為2013年05月14日)。

4 制備方法專利

制備方法專利是指索非布韋化合物的制備方法的專利，共6項(xiàng)專利。

南京正大天晴制藥有限公司、南通常佑藥業(yè)科技有限公司、江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司、劉可(個(gè)人申請(qǐng)人)和南通常佑藥業(yè)科技有限公司分別獲得涉及索非布韋制備方法的2、1、1、1、1項(xiàng)涉及衍生物的專利，授權(quán)公告號(hào)分別為：CN104558079B(申請(qǐng)日為2015年01月30日)、CN105153257B(申請(qǐng)日為2014年06月12日)、CN104610404B(申請(qǐng)日為20150116年01月16日)、CN105461775B(申請(qǐng)日為2015年12月24日)、CN105646626B(申請(qǐng)日為2016年02月24日)、CN105669804B申請(qǐng)日為2016年03月28日)。

5 中間體及其制備方法專利

作為索非布韋的中間體及其制備方法也是索非布韋相關(guān)領(lǐng)域的重要技術(shù)，對(duì)其進(jìn)行布局也能夠有效的建立外圍的專利壁壘，共有6項(xiàng)專利。

上海彩邇文生化科技有限公司、上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團(tuán)有限公司等、海門慧聚藥業(yè)有限公司、常州制藥廠有限公司、江蘇福瑞生物醫(yī)藥有限公司、江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司均獲得1項(xiàng)涉及中間體和中間體制備方法的專利，授權(quán)公告號(hào)分別為： CN104151352B(申請(qǐng)日為2014年07月23日)、CN104761582B(申請(qǐng)日為2014年01月08日)、CN105085445B(申請(qǐng)日為2015年08月11日)、CN106146433B(申請(qǐng)日為2015年03月26日)、CN106432328B(申請(qǐng)日為2016年09月14日)、CN105348320B(申請(qǐng)日為2015年12月24日)、

6 聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥是指在專利權(quán)保護(hù)的技術(shù)方案中核心發(fā)明點(diǎn)是其他化合物，僅在涉及聯(lián)合制藥的權(quán)利要求中羅列出可以和索非布韋聯(lián)合用藥，共有13項(xiàng)專利。

吉利德科學(xué)公司、廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司、上海眾強(qiáng)藥業(yè)有限公司、默沙東公司、清華大學(xué)分別獲得5、5、1、1、1項(xiàng)涉及聯(lián)合制藥的專利，授權(quán)公告號(hào)分別為： CN104662033B(申請(qǐng)日為2013年06月07日)、CN104703991B(申請(qǐng)日為2013年06月07日)、CN104781261B(申請(qǐng)日為2013年06月07日)、CN104918943B(申請(qǐng)日為2013年12月19日)、CN105837584B(申請(qǐng)日為2012年11月16日)、CN105693700B(申請(qǐng)日為2015年12月15日)、CN105884779B(申請(qǐng)日為2016年02月02日)、CN105968101B(申請(qǐng)日為2016年03月11日)、CN104803989B(申請(qǐng)日為2015年01月22日)、CN106065009B(申請(qǐng)日為2015年06月26日)、CN104961733B(申請(qǐng)日為2015年07月06日)、CN105073755B(申請(qǐng)日為2013年12月31日)、CN104058996B(申請(qǐng)日為2014年06月23日)。

7 其他專利

其他專利是除出了前述能夠明確類別的其他相關(guān)技術(shù)的專利，包括4項(xiàng)。

其中廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司、杰羅米.J.申塔格等、江蘇福瑞生物醫(yī)藥有限公司和江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司各1項(xiàng)，分別為CN104569276B(申請(qǐng)日為2014年12月25日)、CN105164143B(申請(qǐng)日為2014年03月14日)、CN104829668B(申請(qǐng)日為2015年05月19日)、CN105400806B(申請(qǐng)日為2015年12月31日)。專利CN104569276B涉及用HPLC測(cè)定索氟布韋片有關(guān)物質(zhì)的方法。專利CN105164143B涉及包含藥物活性劑的藥物組合物，所述藥物活性劑被包裹在納米顆粒囊泡中，創(chuàng)新點(diǎn)在劑型，在權(quán)利要求中提及抗病毒劑，在說(shuō)明書中提及抗病毒劑可以為索非布韋。專利CN104829668B涉及核苷氨基磷酸酯類藥物母液回收的方法。專利CN105400806B涉及用于合成索非布韋中間體的嘧啶核苷磷酸化酶基因。

8 對(duì)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新主體的建議

8.1 關(guān)注索菲布韋原研專利的狀態(tài)

索非布韋的原研專利的申請(qǐng)?zhí)枮?00880018024.2，該案件仍處于復(fù)審階段。作為請(qǐng)求保護(hù)化合物的專利，如果該專利日后獲得專利權(quán)，客觀上將給后續(xù)研發(fā)和藥物上市造成專利壁壘。國(guó)內(nèi)創(chuàng)新主體應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注200880018024.2的法律狀態(tài)和動(dòng)向，作為日后研發(fā)和專利布局的重要參考依據(jù)。

8.2 關(guān)注索菲布韋相關(guān)專利權(quán)布局

本文中給出的51項(xiàng)目前處于有效保護(hù)的專利，建議國(guó)內(nèi)創(chuàng)新主體基于前文1-7中的分類，結(jié)合自身創(chuàng)新主體的研究方向、市場(chǎng)定位，根據(jù)需求，有重點(diǎn)的進(jìn)行關(guān)注相關(guān)專利，并且密切追蹤其法律狀態(tài)，確定是否對(duì)創(chuàng)新主體自身構(gòu)成專利壁壘。如果構(gòu)成專利壁壘，可以通過(guò)專利權(quán)轉(zhuǎn)讓的方式獲得專利權(quán)，也可以通過(guò)專利權(quán)許可的方式獲得專利權(quán)的使用權(quán)，或者，也可以通過(guò)向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提出無(wú)效請(qǐng)求的方式，一旦相應(yīng)的專利被無(wú)效，專利壁壘隨著專利被宣告無(wú)效而自然喪失。

8.3 掌握專利申請(qǐng)布局情況、制定自身專利戰(zhàn)略

本文側(cè)重研究的是已經(jīng)獲得專利權(quán)，并且維持專利權(quán)有效的文獻(xiàn)研究，筆者仍注意到有大量的仍處于審查階段的專利申請(qǐng)。建議創(chuàng)新主體依據(jù)自身的研究領(lǐng)域，對(duì)專利申請(qǐng)文本進(jìn)行及時(shí)的全面檢索，并及時(shí)追蹤其法律狀態(tài)。同時(shí)，結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)中的專利文獻(xiàn)和非專利文獻(xiàn)的全面檢索，和自身的研究成果以及市場(chǎng)需求，制定自身的專利戰(zhàn)略，盡早提交申請(qǐng)專利，做到在索非布韋藥物領(lǐng)域擁有自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。