蔣峰麗 馬亞楠 烏麗

摘要：目的? 探討外周血漿中胎盤生長因子（PLGF）對子癇前期（PE）患者的早期預測意義。方法? 選取天津市第三中心醫(yī)院收治的105例正常妊娠婦女（對照組）、69例輕度PE患者（輕度組）及54例重度PE患者（重度組）為研究對象，采用熒光免疫分方法測定血漿中PLGF的濃度。使用ROC曲線分析PLGF，預測PE發(fā)生的靈敏度和特異度。結果? 重度組患者血清PIGF水平低于輕度組和對照組，且輕度組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。ROC曲線分析顯示，血清PIGF水平在預測PE發(fā)生中，曲線下面積0.962（95%CI：0.921～1.000，P<0.05），取截點值47.5 pg/ml，特異度為0.907，敏感度為0.900。結論? PE患者外周血PLGF水平明顯降低，PLGF水平與疾病嚴重程度呈負相關，PLGF或許可以作為早期篩選PE患者的方法之一，預防和控制PE，為母嬰安全提供幫助。

關鍵詞：子癇前期;胎盤生長因子;靈敏度;特異度

中圖分類號：R714.24+4? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.16.054

文章編號：1006-1959（2019）16-0160-03

Abstract：Objective? To investigate the early predictive value of placental plasma growth factor （PLGF） in patients with preeclampsia （PE）.Methods? A total of 105 normal pregnant women （control group）， 69 patients with mild PE （mild group） and 54 patients with severe PE （severe group） were enrolled in the Third Central Hospital of Tianjin. The concentration of PLGF in plasma was measured. The PLGF was analyzed using the ROC curve to predict the sensitivity and specificity of PE occurrence.Results? Serum PIGF levels in the severe group were lower than those in the mild group and the control group， and the mild group was lower than the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. ROC curve analysis showed that serum PIGF level in the prediction of PE occurred， the area under the curve was 0.962 （95% CI： 0.921～1.000， P<0.05）， the cut-off point value was 47.5 pg/ml， the specificity was 0.907， and the sensitivity was 0.900.Conclusion? The level of PLGF in peripheral blood of PE patients is significantly decreased. The level of PLGF is negatively correlated with the severity of disease. PLGF may be one of the methods for early screening of PE patients to prevent and control PE and provide help for maternal and child safety.

Key words：Preeclampsia;Placental growth factor;Sensitivity;Specificity

子癇前期（preeclampsia，PE）是妊娠期婦女常見的嚴重并發(fā)癥，是指妊娠20周以后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等異常癥狀，或伴有母體臟器功能受損及胎兒并發(fā)癥[1，2]。PE在我國的發(fā)病率為5%～7%，引起約15%的胎兒早產及42%的母體死亡，嚴重威脅孕婦和胎兒的生命健康[3-5]。目前，PE的診斷依據(jù)主要是患者癥狀及血壓、尿蛋白等指標，但是這些指標特異性及敏感性比較低，待患者確診為PE的時候，病情往往進展到了晚期，干預空間較小，難以控制病情。研究表明，約38%的孕婦在臨床記錄到高血壓和尿蛋白前便進展至子癇[6]。此外，PE尚無有效治療方法，唯一治療方法便是終止妊娠，但是較早終止妊娠會增加早產兒概率，不利于新生兒健康。因此，篩查PE早期診斷標志物，及早對PE高危孕婦進行干預及監(jiān)護，防治PE、改善妊娠結局具有重要意義。PE的發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與異常滋養(yǎng)細胞侵入、胎盤血管內皮細胞調節(jié)受損、免疫機制異常、遺傳學說等有關[7]。近來有研究表明[8]，PE是胎源性疾病，與胎盤滋養(yǎng)細胞分泌功能異常、血流灌注減少有關。胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）由合體滋養(yǎng)細胞分泌，在胎盤血管的形成發(fā)揮了重要的作用。研究表明，PLGF表達水平的異常，影響了胎盤血管及子宮螺旋動脈重鑄，可能導致PE的發(fā)生[9]。本研究通過檢測正常妊娠婦女、輕度PE及重度PE患者血清中PLGF的含量，探討PLGF表達水平在早期診斷PE中的臨床應用價值。

1對象與方法

1.1研究對象? 選取2017年8月～2018年8月天津市第三中心醫(yī)院婦產科收治的PE患者123例，將69例輕度PE患者設為輕度組，將54例重度PE患者設為重度組，PE的診斷標準參考第8版《婦產科學》[10]。另選擇同期住院分娩的健康妊娠婦女105例作為對照組。排除其他嚴重疾病，如糖尿病、甲狀腺疾病、肝病、精神障礙疾病等，以及胎膜早破、前置胎盤、先兆流產、先兆早產、人工受精、雙胎及巨大兒孕婦。本研究經(jīng)天津市第三中心醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法? 收集三組研究對象的一般資料。所有孕婦于住院分娩前晨起抽取空腹肘靜脈血4 ml，30 min內于3000 r/min離心10 min，分離血漿，保存于-70℃冰箱內，待檢。待標本收集完畢后，采用Triage Meterpro熒光免疫分析儀測定血漿PLGF的濃度，所有實驗操作均按照試劑盒說明書進行。

1.3統(tǒng)計學分析? 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析。經(jīng)統(tǒng)計分析，所得數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布。計量資料采用（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗。利用受試者工作特征曲線（ROC曲線）對血清PLGF水平在預測PE發(fā)生中的價值進行分析，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1三組臨床資料比較? 對照組、輕度組及重度組在年齡、孕次及產前BMI比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。對照組分娩孕周大于輕度組與重度組，且重度組患者新生兒出生體重輕于輕度組和對照組，且輕度組輕于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2血漿PLGF水平分析? 三組孕婦血漿中PLGF含量比較，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。與正常對照組相比，輕度組與重度組患者中血漿PLGF水平降低，且重度組患者血清PIGF水平低于輕度組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3外周血PLGF對PE的預測價值? 將輕度PE組與重度PE組合并為PE組，用血漿PLGF預測PE的發(fā)病，ROC曲線下面積（AUC）為0.962（95%CI：0.921～1.000，P<0.05），約登指數(shù)最大值為0.907，其對應的血漿PLGF值即截點值為47.5 pg/ml，特異度為0.907，敏感度為0.900，見圖1。

3討論

胎盤生長因子主要由滋養(yǎng)細胞分泌，是血管內皮生長因子的一種，主要分布于胎盤，促進滋養(yǎng)細胞及血管內皮細胞的增殖、分化，促進胎盤血管穩(wěn)定及形成，抑制滋養(yǎng)細胞及血管內皮細胞凋亡，促進胎盤血管網(wǎng)絡形成，維持胎盤的正常血液灌注[11，12]。研究表明，PLGF在正常妊娠婦女中表達豐富，而在未妊娠婦女及男性血漿中含量極低甚至檢測不到[13]。正常妊娠時，不同階段PLGF水平不同，其變化曲線呈鐘形，妊娠早期較低，15周開始逐漸升高，28～30周達到高峰，其后隨著孕周增加含量又逐漸下降。而對PE患者，懷孕早期PLGF含量與正常妊娠婦女差別不大，20周以后與正常妊娠孕婦相比明顯降低，并且PE孕婦的血清PLGF水平在不足30周就已經(jīng)逐漸降低[14，15]。

近年來，關于PLGF對妊娠期高血壓疾病影響的研究越來越多，許多國內外學者也將目光聚焦于此，認為PLGF對PE的診斷有重要意義。目前。臨床常用PLGF對PE的診斷、監(jiān)測及治療進行指導[16]。國外文獻表明，妊娠早期血清中PLGF含量越低，其發(fā)生PE的概率越大[17，18]。近來，國外學者指出PLGF有可能作為PE早期診斷的潛在指標[19]。

本研究結果顯示，三組血清PLGF含量比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），對照組外周血漿PLGF水平高于輕度組及重度組，且輕度組高于重度組。吳雪琴等[20]應用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測PE患者及正常妊娠孕婦血清中PIGF水平后，發(fā)現(xiàn)了相同的結果。且另有研究表明[21]，PE患者胎盤組織中PLGF水平明顯低于健康產婦，國外學者Arakaki T等[22]和Momen A等[23]也發(fā)現(xiàn)了相同研究結果，這就從另一個方面證明了此研究結果。這說明PLGF從一定水平上反映了PE病情嚴重程度，早期篩查PLGF對于早期診斷PE具有一定意義。本實驗進一步采用ROC曲線技術來評價PLGF對PE早期診斷的應用價值，結果發(fā)現(xiàn)，ROC預測PE的AUC為0.962（95%CI：0.921～1.000，P<0.05），截點值取47.5 pg/ml時的靈敏度和特異度分別為0.900和0.907，說明血清PIGF具有較高的預測價值。

綜上所述，PE患者外周血PLGF水平明顯降低，PLGF水平與疾病嚴重程度呈負相關，PLGF或許可以作為早期篩選PE患者的方法之一，預防和控制PE，為母嬰安全提供幫助。但是現(xiàn)有的臨床證據(jù)還不足以支持PLGF用于PE的早期診斷，因此需要進行更多的研究來支持這一研究結果，以便更好地指導臨床醫(yī)生早期診斷PE，對患者做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，保障母嬰生命安全。

參考文獻：

[1]Taraseviciene V，Grybauskiene R，Maciuleviciene R.sFlt-1，PlGF，sFlt-1/PlGF ratio and uterine artery Doppler for preeclampsia diagnostics[J].Medicina，2016，52（6）：349-353.

[2]Klein E，Schlembach D，Ramoni A，et al.Influence of the sFlt-1/PlGF ratio on clinical decision-making in women with suspected preeclampsia[J].PLoS One，2016，11（5）：e0156013.

[3]王珊，張燕，鐘文明，等.子癇前期發(fā)病的相關高危因素調查分析[J].中國婦幼保健，2017，32（1）：125-127.

[4]果崇慧，楊青，趙雪蓮，等.子癇前期相關危險因素的臨床分析[J].河北醫(yī)藥，2016，38（16）：2465-2467.

[5]Verlohren S，Galindo A，Schlembach D，et al.An automated method for the determination of the sFlt-1/PlGF ratio in the assessment of preeclampsia[J].Am J Obstet Gynecol，2010，202（2）：161.e1-161.e11.

[6]Duhig KE，Shennan AH.Recent advances in the diagnosis and management of pre-eclampsia[J].F1000Prime Rep，2015（7）：242.

[7]Hayes E，Dominguez C，VoelkelS，et al.Effect of glycodelin on the production of vascular endothelial growth factor in cumulus cells[J].Ferrtil Steril，2013，85（5）：1553-1556.

[8]Karumanchi SA，Granger JP.Preeclampsia and pregnancy-related hypertensive disorders[J].Hypertension，2016，67（2）：238-242.

[9]Mijal RS，Holzman CB，Rana S，et al.Mid-regnancy levels of angiogenic markers as indicators of pathways to preterm delivery[J].Matern Fetal Neonatal Med，2012，25（7）：1135-1141.

[10]謝幸，茍文麗.婦產科學[M].第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.

[11]Tang P，Xu J，Xie BJ，et al.Use of serum and urinary soluble Flt-1 and PLGF in the diagnosis of preeclampsia[J].Hypertens Pregnancy，2017，36（1）：48-52.

[12]Stepan H， Herraiz I，Schlembach D，et al.Implementation of the sFlt-1/PlGF ratio for prediction and diagnosis of pre-eclampsia in singleton pregnancy：implications for clinical practice[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2015，45（3）：241-246.

[13]Taylor RN，Grimwood J，Taylor R，et al.Longicaudate serum concentrations of placental growth factor： evidence for abnormalplacental angiogenesis in pathologic pregnancies[J].Am J Obstet Gyne，2003，188（1）：177.

[14]賈冬麗，方麗麗，司曉輝.血清血小板衍生生長因子-B、胎盤生長因子和可溶性Fms樣酪氨酸激酶1水平檢測在預測子癇前期發(fā)生中的意義[J].安徽醫(yī)藥，2018，22（4）：685-688.

[15]陳雪，應豪，楊慧琳，等.血清PAPP-A、PIGF和sFlt-1在子癇前期患者中的表達及意義[J].醫(yī)學臨床研究，2015，32（7）：1277-1279.

[16]蘇曉珠.重度子癇前期162例并發(fā)癥的研究[J].齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2014，35（1）：89-90.

[17]Rohra DK，Zeb A，Qureishi RN，et al.Prediction of preeclampsia during early pregnancy in primiparas with soluble fms-like tyrosine kinase-1 and placental growth factor[J].Natl Med J India，2012，25（2）：68-73.

[18]Mijal RS，Holzman CB，Rana S，et al.Mid-pregnancy levels of angiogenic markers as indicators of pathways to preterm delivery[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2012，25（7）：1135-1141.

[19]Kolialexi A，Mavreli D，Papantoniou N.Proteomics for early prenatal screening of pregnancy complications：a 2017 perspective[J].Expert Rev Proteomics，2017，14（2）：113-115.

[20]吳雪琴，趙勇，朱小芳，等.子癇前期患者白細胞介素-8和胎盤生長因子的表達及其意義[J].熱帶醫(yī)學雜志，2009，9（5）：539-541.

[21]黃鳳鳳，張東妹.孕婦血清sEng、sFlt-1及PLGF濃度變化對子癇前期的預測價值[J].廣東醫(yī)學，2015，36（4）：597-598.

[22]Arakaki T，Hasegawa J，Nakamura M，et al.Prediction of early-andlate-onset pregnancy-induced hypertension using placental volume on three-dimensional ultrasound and uterine artery Doppler[J].Ultrasound in Obstetrics&Gynecology，2015，45（5）：539-543.

[23]Momen A，Pedro M，Navid S，et al.Ultrasound-guided three-dimensional needle steering in biological tissue with curved surfaces[J].Medical Engineering&Physics，2015，37（1）：145-150.

收稿日期：2019-3-21;修回日期：2019-4-20

編輯/楊倩