付曾強(qiáng)

【摘要】 目的 評價利妥昔單抗聯(lián)合調(diào)整劑量的EPOCH（R-DA-EPOCH）方案治療復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的療效及安全性。方法 36例復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者， 采用R-DA-EPOCH方案治療， 觀察其臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后， 36例患者完全緩解（CR）8例（22.2%）， 部分緩解（PR）12例（33.3%）， 穩(wěn)定（SD）6例（16.7%）， 疾病進(jìn)展（PD）10例（27.8%）， 總緩解率（RR）為55.6%。36例患者的不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、心臟毒性、脫發(fā)， 發(fā)生率分別為100.0%（36/36）、80.6%（29/36）、86.1%（31/36）、19.4%（7/36）、100.0%（36/36）。 36例患者的中位生存期為12.4個月。結(jié)論 采用R-DA-EPOCH方案治療復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤具有較好療效， 不良反應(yīng)可控， 有助于提高總生存期。

【關(guān)鍵詞】 利妥昔單抗聯(lián)合調(diào)整劑量的EPOCH方案;難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤;療效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.24.042

Observation on efficacy of R-DA-EPOCH regimen in the treatment of relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma? ?FU Zeng-qiang. General Hospital of Western War Zone， Chengdu 610083， China

【Abstract】 Objective? ?To evaluate the efficacy and safety of rituximab combined dose-adjusted EPOCH （R-DA-EPOCH） regimen in the treatment of relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma （DLBCL）. Methods? ?A total of 36 patients with relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma all received R-DA-EPOCH regimen for treatment， and their clinical efficacy and occurrence of adverse reactions were observed. Results? ?After treatment， there were 8 complete remission （CR） cases （22.2%）， 12 partial remission （PR） cases （33.3%）， 6 stable disease （SD） cases （16.7%） and 10 progression of disease （PD） cases （27.8%）， with total remission rate （RR） as 55.6% in 36 cases. The main adverse reactions in 36 patients were leukopenia， thrombocytopenia， anemia， cardiotoxicity， alopecia， and the incidence rates were 100.0% （36/36）， 80.6% （29/36）， 86.1% （31/36）， 19.4% （7/36） and 100.0% （36/36）， respectively. The median survival time of 36 patients was

12.4 months. Conclusion? ?R-DA-EPOCH regimen shows good efficacy in treating relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma with controllable adverse reactions， which is helpful to improve the overall survival time.

【Key words】 Rituximab combined dose-adjusted EPOCH regimen; Refractory diffuse large B-cell lymphoma; Efficacy

彌漫性大BS細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見的類型， CHOP方案（環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長春新堿+潑尼松）治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的最大問題是淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（IPI）>2 分的年輕患者不能從中獲益。R-CHOP方案使B細(xì)胞NHL的CR率及長期生存率得到提高， 但對于高危彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者、年輕高危 NHL 患者療效仍不理想。研究發(fā)現(xiàn)長春新堿（VCR）、 依托泊苷（VP-16）和多柔比星等低濃度、長時間作用后對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用更強(qiáng)， 1993 年根據(jù)此理論由 Wilson 等[1]最早報道了 EPOCH 方案。多項(xiàng)研究表明， R-DA-EPOCH 方案的應(yīng)用能顯著提高B細(xì)胞NHL患者的CR率及長期生存率。本次研究選取本院2013年6月～2016年6月36例復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行分析， 評估R-DA-EPOCH方案的有效性及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年6月～2016年6月在本院腫瘤科就診并確診的36例復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者作為研究對象， 男20例， 女16例;年齡45～67歲， 平均年齡（54.23±4.26）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)確診的復(fù)發(fā)難治性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤;外周血白細(xì)胞≥3.5×109/L， 血小板計數(shù)≥100×109/L;肝腎功能基本正常， 全身功能狀態(tài)（ECOG）評分為0～3分， 預(yù)計生存期≥3個月;均用過CHOP或CHOP樣方案（即ECHOP、BCHOP等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：對此次研究所采用的藥物過敏;拒絕參與此次研究。

1. 2 方法 所有患者均進(jìn)行中心靜脈置管， 并且采用R-DA-EPOCH方案治療， 具體方法：利妥昔單抗（美羅華）375 mg/m2第1天;長春新堿0.4 mg/m2、多柔比星10 mg/m2、依托泊苷50 mg/m2分別溶于500 ml生理鹽水中加人化療泵， 持續(xù)靜脈灌注24 h， 第1～4天;潑尼松60 mg/m2第1～5天;環(huán)磷酰胺750 mg/m2靜脈滴注第5天。每21天為1個療程， 每個療程化療前要求外周血中性粒細(xì)胞絕對數(shù)（ANC）>1.0×109/L， 血小板計數(shù)>100×109/L。化療結(jié)束后監(jiān)測外周血象2次/周， 每周1～2 次檢測血生化。若ANC<1.0×109/L， 則給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升高白細(xì)胞; 粒細(xì)胞缺乏時間>7 d時， 則給予抗感染藥物預(yù)防感染。重度貧血[血紅蛋白（Hb）<60 g/L]時輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞， 老年患者?Hb<80 g/L時， 可考慮輸注紅細(xì)胞;血小板計數(shù)<20×109/L時， 輸注血小板預(yù)防出血。如果發(fā)生了Ⅳ度的骨髓抑制現(xiàn)象， 就要在下一個療程酌情減少藥物劑量。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 對患者均隨訪24個月， 統(tǒng)計分析患者的治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況及生存期。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：按1997年世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)分為CR、PR、SD、PD， RR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)， 不良反應(yīng)可分為0～I(xiàn)V級。

2 結(jié)果

2. 1 治療效果 治療后， 36例患者CR8例（22.2%）， PR12例（33.3%）， SD6例（16.7%）， PD10例（27.8%）， RR為55.6%。

2. 2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 36例患者的不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、心臟毒性、脫發(fā)， 發(fā)生率分別為100.0%（36/36）、80.6%（29/36）、86.1%（31/36）、19.4%（7/36）、100.0%（36/36）。見表1。

2. 3 生存期 36例患者的中位生存期為12.4個月。

3 討論

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤屬于臨床診療中較為常見的難治性病癥， 侵襲性很強(qiáng)， 組織病理學(xué)形態(tài)以及預(yù)后的異質(zhì)性很高， 如若不能合理的進(jìn)行治療， 很容易復(fù)發(fā)， 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率占NHL的40%～50%[2， 3]， R-CHOP方案一直被認(rèn)為是治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)一線方案[4]， 但仍有40%左右的患者不能獲得長期生存。雙打擊淋巴瘤（DHL）存在myc基因易位， myc基因重排者不能從R-CHOP方案中獲益[5]。myc和bcl-2 同時表達(dá)能導(dǎo)致不良預(yù)后[6]。黃慧強(qiáng)等[7]采用EPOCH方案總有效率為50.0%， CR率為19.2%， 與本文研究結(jié)果相似。以上資料表明， 長春新堿、阿霉素（ADM）、依托泊苷等藥物小劑量持續(xù)靜脈灌注可能對某些耐藥癌株具有更高的殺傷作用。

本文分析中主要研究R-DA-EPOCH方案在復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用， 36例患者的中位生存期為12.4個月， CR 8例， PR 12例， SD 6例， PD 10例， CR率為22.2%， RR率為55.6%。在該治療方案中， 低濃度、長時間暴露的條件之下， VCR以及ADM藥物在實(shí)際使用過程中具有較高的腫瘤細(xì)胞殺傷作用。多柔比星藥物主要為14羥基正定霉素以及其他成分所組成的藥物， 抗瘤譜作用很強(qiáng)， 在實(shí)際應(yīng)用過程中能夠打破以往治療方案的應(yīng)用局限性。依托泊苷是細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物， 可以直接作用在DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶， 有助于形成相關(guān)藥物、酶以及相關(guān)DNA的穩(wěn)定、可逆的復(fù)合物， 具有較高的DNA修復(fù)阻礙作用， 在治療期間采用此類藥物， 相關(guān)復(fù)合物可隨藥物的清除產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)作用， 使得已經(jīng)損傷的DNA在藥物的作用之下修復(fù)， 減少相關(guān)的細(xì)胞毒性作用， 延長藥物的藥效發(fā)揮實(shí)踐， 提升抗腫瘤的活性。環(huán)磷酰胺主要作用于人體內(nèi)的腫瘤中， 如若其中存在過量的磷酰胺酶或磷酸酶， 會對其產(chǎn)生一定的水解作用， 使其成為活性較高的磷酰胺氮芥， 此類藥物的應(yīng)用具有抗瘤譜廣的優(yōu)勢， 是第一個所謂“潛伏化”廣譜抗腫瘤藥， 有助于提升藥物的應(yīng)用效果， 增強(qiáng)抗腫瘤的實(shí)效[8]。雖然在此次研究中發(fā)生了心臟毒性的不良反應(yīng)， 但是根據(jù)李梅芳等[9]專家的研究可以得知， 在治療方案中含有很多蒽環(huán)類型的藥物， 很容易誘發(fā)心臟不良反應(yīng)， 且其屬于淋巴瘤疾病診療過程中較為常用的藥品， 所以如果之前治療的過程中使用過蒽環(huán)類型的藥物， 亦或是有心臟疾病， 應(yīng)當(dāng)針對藥物的劑量進(jìn)行嚴(yán)格控制， 謹(jǐn)慎的使用， 以免影響患者的身心健康。

綜上所述， R-DA-EPOCH方案治療復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤實(shí)際治療的過程中有較好療效， 可降低不良反應(yīng)， 提高患者的疾病緩解率， 有助于延長患者的生存期。

參考文獻(xiàn)

[1] Wilson WH， Bryant G， Bates S， et al. EPOCH chemotherapy;toxicity and efficacy in relapsed and refractory non-Hodgkins lymphoma. Journal of clinical oncology， 1993， 11（8）：1573-1582.

[2] Li XQ， Li GD， Gao ZF， et al. The relative frequencies of lymphoma subtypes in China：a nationwide study of 10002 cases by Chinese Lymphoma Study Group. Ann Oncol， 2011（22 Suppl 4）：141.

[3] Chuang SS， Lin CN， Li CY. Malignant lymphoma in southern Taiwan according to the revised European-American classification of lymphoid neoplasms. Cancer， 2000， 89（7）：1586-1592.

[4] Ziepert M， Hasenclever D， Kuhnt E， et al. Standard International prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. Journal of clinical oncology， 2010， 28（14）：2373-2380.

[5] Cuccuini W， Briere J， Mounier N， et al. MYC+ diffuse large B-cell lymphoma is not salvaged by classical R-ICE or R-DHAP followed by BEAM plus autologous stem cell transplantation. Blood， 2012， 119（20）：4619-4624.

[6] Horn H， Ziepert M， Becher C， et al. MYC status in concert with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Blood， 2013， 121（12）：2253-2263.

[7] 黃慧強(qiáng)， 姜文奇， 王巍， 等. EPOCH方案治療復(fù)發(fā)和耐藥中高度惡性非霍奇金淋巴瘤. 癌癥， 2003， 22（4）：389-392.

[8] 姚忠強(qiáng)， 賀啟華， 李煒， 等. R—EPOCH方案治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床觀察及安全性評價. 臨床內(nèi)科雜志， 2018， 35（2）：107-108.

[9] 李梅芳， 楊瑜， 陳道光， 等. ICE方案挽救治療52例復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的療效及預(yù)后因素. 腫瘤， 2016， 23（12）：93-99.