陳展峰　蔡茂勝　傅阿芬

【摘要】 目的：評(píng)價(jià)2HRZE/4HR和2HL2LfxE/4HL2兩種方案治療初治肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎病毒攜帶者的療效和安全性。方法：選取筆者所在醫(yī)院2014年3月-2017年3月符合入選標(biāo)準(zhǔn)的初治肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎病毒攜帶者160例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分試驗(yàn)組80例和對(duì)照組80例。最終資料完整的有153例，其中試驗(yàn)組78例，對(duì)照組75例，兩組年齡、性別、病情嚴(yán)重程度相當(dāng)，具有可比性（P>0.05）。對(duì)照組給予2HRZE/4HR的抗結(jié)核治療方案，試驗(yàn)組給予2HL2LfxE/4HL2治療方案。比較兩組患者治療后臨床癥狀緩解時(shí)間、胸部CT病灶吸收情況、痰檢轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)陽(yáng)以及肝功能損害程度。結(jié)果：與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組在癥狀緩解時(shí)間、胸部CT病灶吸收情況和痰菌陰轉(zhuǎn)或陽(yáng)轉(zhuǎn)情況均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）;兩組1年后胸部CT顯示病灶均無(wú)復(fù)發(fā)且痰菌均為陰性。與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組肝功能損傷較輕，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：對(duì)于初治肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎病毒攜帶，兩種方案療效相當(dāng)，但2HL2LfxE/4HL2方案肝損害較輕，可作為臨床首選方案。

【關(guān)鍵詞】 初治肺結(jié)核; 慢性乙型肝炎病毒; 抗結(jié)核藥; 療效; 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.21.018 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2019）21-00-04

Selection of Anti-tuberculosis Drugs for Primary Treated Tuberculosis Patients Accompanied with Chronic Hepatitis B Virus Carriers/ CHEN Zhanfeng，CAI Maosheng，F(xiàn)U Afen.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（21）：-45

【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of two schemes，2HRZE/4HR and 2HL2LfxE/4HL2，in the treatment of primary treated pulmonary tuberculosis accompanied with chronic hepatitis B virus carriers.Method：160 patients，primary treated pulmonary tuberculosis accompanied with chronic hepatitis B virus carriers who meet the inclusion criteria in our hospital from March 2014 to March 2017，were selected as the research objects，and were randomly divided into 80 patients in the experimental group and 80 patients in the control group.There were 153 patients with complete data，including 78 cases in the experimental group and 75 cases in the control group.The age，gender and severity of the disease in the two groups were comparable（P>0.05）.The patients in control group were given 2HRZE/4HR anti-tuberculosis treatment scheme，while that in the experimental group were given 2HL2LfxE/4HL2 treatment scheme.The clinical symptom relief time，chest CT lesion absorption，sputum negative or positive transformation and liver function damage were compared between the two groups.Result：Compared with the control group，there were no statistically significant differences in symptom relief time，chest CT lesion absorption and sputum negative or positive transfer in the experimental group（P>0.05）.Chest CT showed no recurrence and negative sputum in both groups after 1 year.Compared with the control group，the liver function injury in the experimental group was relatively mild，and the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：The two schemes have equal efficacy for the primary treated pulmonary tuberculosis accompanied with chronic hepatitis B virus carriers，but the 2HL2LfxE/4HL2 scheme has relatively mild liver damage，which can be used as first choice in the clinical practice.

【Key words】 Primary treated tuberculosis; Chronic hepatitis B; Anti-tubercular agents; Efficacy; Safety

First-authors address：Shishi General Hospital，Shishi 362700，China

我國(guó)是肺結(jié)核和慢性乙型肝炎的高發(fā)地區(qū)，近年來(lái)，肺結(jié)核和慢性乙型肝炎占據(jù)我國(guó)所有傳染病發(fā)病率的前兩位，其患病人數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他傳染病，兩者都是我國(guó)重點(diǎn)防治的傳染病[1]。臨床上肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎攜帶者或乙肝患者并不少見(jiàn)，兩者合并發(fā)作概率高達(dá)38.6%，有文獻(xiàn)報(bào)告HBsAg陽(yáng)性的肺結(jié)核患者服用抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損害發(fā)生率高達(dá)2/3，而HBsAg陰性的患者其肝損率也可達(dá)22%[2]。這是因?yàn)榭菇Y(jié)核藥物一方面可由本身或代謝產(chǎn)物的細(xì)胞毒性可造成肝細(xì)胞直接損傷，引起肝細(xì)胞壞死，脂肪變性，另一方面也可干擾或阻斷肝細(xì)胞的代謝途徑或膽汁排泄功能，間接的引起肝細(xì)胞損傷[3]。我們知道常見(jiàn)的肝功能損傷，除了抗結(jié)核藥物外，其他肝損傷的原因包括慢性乙（丙）型肝炎病毒感染、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良、高齡、退熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗真菌藥、中成藥或中草藥等等其他因素[4]。對(duì)于初治的肺結(jié)核，目前通常采用WHO推薦的針對(duì)初治肺結(jié)核患者的2HRZE/4HR抗結(jié)核治療方案，對(duì)不存在耐藥的初治肺結(jié)核患者，其療效肯定。但肺結(jié)核伴慢性乙型肝炎病毒感染時(shí)，除了我們前面談到的抗結(jié)核藥物的肝毒性因素以外，患者自身由于因乙型肝炎病毒的長(zhǎng)時(shí)間活動(dòng)，患者肝臟本身很可能已受到一定程度的損害，其解毒功能下降，導(dǎo)致抗結(jié)核治療時(shí)藥物的半衰期延長(zhǎng)，出現(xiàn)肝損傷的概率必然相應(yīng)增大;再者也是因?yàn)榭菇Y(jié)核治療的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，相應(yīng)增加了抗結(jié)核治療過(guò)程中的肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此，能否在保證抗結(jié)核治療效果的同時(shí)能夠盡可能地減少減輕肝功能的損害情況的發(fā)生？是值得去關(guān)注和嘗試的問(wèn)題[6]。本研究針對(duì)初治肺結(jié)核患者分組采用2HRZE/4HR和2HL2LfxE/4HL2兩種方案進(jìn)行對(duì)比研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將筆者所在醫(yī)院2014年3月-2017年3月收治的肺結(jié)核和在抗結(jié)核治療前肝功能正常的慢性乙型肝炎病毒攜帶者納入本次研究。肺結(jié)核診斷參照肺結(jié)核診斷和治療指南[7]，慢性乙型肝炎病毒攜帶者診斷參照慢性乙型肝炎防治指南[8]?；颊呓谖捶每芍赂喂δ軗p傷的其他藥物，對(duì)方案中的藥物無(wú)過(guò)敏等禁忌情況，排除長(zhǎng)期飲酒所致的慢性酒精性肝病及其他肝病[9]。以隨機(jī)方法分組，試驗(yàn)組最終配合完成治療78例，男50例，女28例，年齡19～67歲，平均（40.23±5.38）歲。對(duì)照組最終配合完成治療75例，男45例，女30例，年齡23～69歲，平均（43.38±5.27）歲。部分患者治療期間返鄉(xiāng)治療丟失或因其他原因停藥。經(jīng)檢驗(yàn)兩組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者了解決并接受新方案，愿意配合治療。

1.2 治療方法

給予對(duì)照組患者2HRZE/4HR抗結(jié)核方案治療，均采用由沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司生產(chǎn)的3種固定量制劑藥即：強(qiáng)化期2個(gè)月用怡諾尼康（國(guó)藥準(zhǔn)字H20051903，每片含異煙肼H 75 mg，含利福平R 150 mg，含吡嗪酰胺Z 400 mg，含乙胺丁醇E 275 mg），30～37 kg體重者，1次/d，2片/次;38～54 kg體重者，1次/d，3片/次;55～70 kg體重者，1次/d，4片/次;71 kg以上體重者，1次/d，5片/次;均為飯前1 h服用。繼續(xù)期4個(gè)月用異福片或異福膠囊，異福膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20103325，0.25 g/片，每片含異煙肼H 0.1 g，含利福平R 0.15 g）適用于50 kg以下體重的患者，1次/d，3片/次，飯前1 h服用;異福片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20103325，0.45 g/片，每片含異煙肼H 0.15 g，含利福平R 0.3 g）適用于50 kg以上體重的患者，1次/d，2片/次，飯前1 h服用?？偗煶虨?個(gè)月。

試驗(yàn)組給予2HL2LfxE/4HL2方案抗結(jié)核治療，H為異煙肼（上海信誼藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H310204945，每片含H 0.1 g），用量0.3 g/d，飯前1 h服用;L是利福噴丁，L2意為利福噴丁每周服用2次（四川明欣藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10840004，每片含利福噴丁L 0.15 g），每周服2次，用量：患者體重≥55 kg者2次/周，0.6 g/次，患者體重<55 kg者，2次/周，0.45 g/次，均為飯前

1 h服用。Lfx為左氧氟沙星（第一三共制藥北就有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040091，每片含左氧氟沙星Lfx 0.5 g），用量0.75 g/d，飯后半小時(shí)服用。E為乙胺丁醇（上海信誼藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021140，每片含乙胺丁醇E 0.25 g），用量0.75 g/d，飯前1 h服用。以上4種藥物，除左氧氟沙星為飯后服用之外均為餐前1 h服用，前2個(gè)月強(qiáng)化期用HL2LfxE，后4個(gè)月的繼續(xù)期用HL2，總療程為6個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床癥狀緩解時(shí)間：抗結(jié)核治療后計(jì)算患者的癥狀緩解平均天數(shù)[10]。（2）胸部CT顯示病灶吸收的情況：患者治療后定期復(fù)查胸部CT，前后對(duì)比，以治療前胸部CT和治療6個(gè)月末的胸部CT對(duì)比為準(zhǔn)。病灶面積較前吸收<1/2或空洞縮小<原空洞直徑的1/2為有效;病灶面積較前吸收≥1/2或基本吸收、空洞閉合或基本閉合為顯效。病灶前后對(duì)比變化不大或無(wú)變化者視為無(wú)效。（3）痰菌陰轉(zhuǎn)或痰菌陽(yáng)轉(zhuǎn)：按初治結(jié)核病診療規(guī)范要求于療程的第2、5、6個(gè)月復(fù)查痰涂片找抗酸桿菌，觀察痰菌變化情況。（4）停藥1年后的復(fù)發(fā)率：于停藥1年后復(fù)查胸部CT病灶情況對(duì)比并做痰涂片找抗酸桿菌檢查。（5）肝功能：早晨空腹采集的靜脈血，離心分離血清后以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST及總膽紅素TBIL的水平，同時(shí)查INR水平。肝功能損害程度：血清轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)性升高，轉(zhuǎn)氨酶或TBIL升高但<2.5倍ULN（25 mg/dl或42.75 μmol/L），INR<1.5，可有或無(wú)厭食、惡心嘔吐、乏力、腹痛、黃疸、皮疹、瘙癢或體重減輕等癥狀者為輕度肝損傷;血清升高，TBIL≥2.5倍ULN，或雖無(wú)TBIL升高，但I(xiàn)NR≥1.5，上述癥狀較明顯或加重者為中度肝損傷;血清轉(zhuǎn)氨酶升高或TBIL≥5倍ULN（50 mg/dl或85.5 μmol/L），伴有或不伴有INR≥1.5，上述癥狀進(jìn)一步加重需要住院治療者為重度肝損傷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析選擇SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀緩解時(shí)間比較

對(duì)照組癥狀緩解時(shí)間為5～47 d，試驗(yàn)組癥狀緩解時(shí)間為7～53 d，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.030，P=0.976），見(jiàn)表1。

2.2 兩組病灶吸收的情況比較

比較胸部CT顯示病灶吸收的情況：試驗(yàn)組有效27例，顯效51例，對(duì)照組有效21例，顯效54例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.77，P>0.05）。

2.3 痰菌陰轉(zhuǎn)或痰菌陽(yáng)轉(zhuǎn)情況

兩者所有涂陽(yáng)的患者在療程的第2、5、6個(gè)月復(fù)查痰涂片找抗酸桿菌均陰轉(zhuǎn)，且涂陰患者無(wú)陽(yáng)轉(zhuǎn)的情況發(fā)生。

2.4 復(fù)發(fā)情況

停藥1年后復(fù)查，兩者胸部顯示病灶均無(wú)復(fù)燃情況發(fā)生且痰涂片均呈陰性，即均未見(jiàn)復(fù)發(fā)病例。

2.5 兩組肝功能情況比較

對(duì)照組2HRZE/4HR肝功能損傷例數(shù)為31例，占對(duì)照組總例數(shù)的41.33%，試驗(yàn)組2HL2LfxE/4HL2的肝功能損傷例數(shù)為14例，占試驗(yàn)組總例數(shù)的17.95%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=10.07，P<0.05），見(jiàn)表2。而試驗(yàn)組中度以上肝損為7例，占試驗(yàn)組肝損例數(shù)的50.00%，對(duì)照組中度以上肝損例數(shù)為23例，占對(duì)照組肝損例數(shù)的74.20%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=49.12，P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

2HRZE/4HR抗結(jié)核治療方案是治療初治肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)化短程治療方案，經(jīng)濟(jì)且療效肯定，但方案中的利福平和吡嗪酰胺的肝毒性相對(duì)較大。有研究認(rèn)為在我國(guó)一線抗結(jié)核藥物中肝損以吡嗪酰胺最為嚴(yán)重，而利福平次之。因?yàn)槔Ｆ皆诟闻K代謝后，在血液和臟器組織中均保持較高濃度，可直接損傷肝細(xì)胞，也可經(jīng)膽道代謝后排入肝循環(huán)，干擾膽紅素的排泄和攝取等其他途徑造成肝損傷，其肝損害與用藥時(shí)間和劑量呈正相關(guān)，其肝損害多發(fā)生于用藥后的第6～49天。而吡嗪酰胺可蓄積于肝臟，阻斷脫氫作用，增加自由基生成，從而誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化造成肝損傷[11]。在肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者或其攜帶者的情況下，可能相對(duì)更容易導(dǎo)致患者的肝功能損傷的情況發(fā)生。我們知道利福平是1956年由地中海鏈絲菌進(jìn)取，為半合成的衍生物，呈磚紅色結(jié)晶性粉末，難溶于水，在有機(jī)溶媒中溶解，對(duì)熱相對(duì)穩(wěn)定，低濃度抑菌，高濃度殺菌，其MIC為0.02～0.50 μg/ml，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外代謝旺盛和偶爾繁殖的B、C菌群者有作用，易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)通過(guò)與依賴DNA的RNA多聚酶的亞單位牢固結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA的合成防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程，使DNA和蛋白的合成過(guò)程停止，從而發(fā)揮其強(qiáng)大的殺菌作用;在空腹服用利福平后2 h血藥濃度達(dá)到峰值，其在體內(nèi)的有效血濃度可持續(xù)12 h以上，是全殺菌藥和滅菌藥。而利福噴丁1976年則是由意大利Leptit公司首先報(bào)道，與利福平同屬利福霉素類藥物，主要作用于細(xì)菌的RNA多聚酶，影響合成中的磷酸鍵的形成，抗菌譜與利福平相同，對(duì)結(jié)核桿菌、某些非結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)桿菌、金黃色葡萄球菌、某些病毒、衣原體等微生物有抗菌作用，其MIC為0.12～25 μg/ml，其抗結(jié)核菌的作用比利福平強(qiáng)2～10倍，其主要優(yōu)點(diǎn)是對(duì)肝功能的損傷較利福平要小，另外由于它對(duì)非結(jié)核分枝桿菌有效，故而也常常用于非結(jié)核分枝桿菌感染的治療。吡嗪酰胺為半殺菌藥，對(duì)酸性環(huán)境中的結(jié)核桿菌具有殺菌作用，通過(guò)干擾結(jié)核分枝桿菌攝取氧或產(chǎn)生吡嗪酸而殺菌，2 h血藥濃度達(dá)到高峰，有效血濃度則可維持15 h左右[12]，是標(biāo)準(zhǔn)化方案的強(qiáng)化期主要藥物，但肝功能損害多見(jiàn)。高濃度的喹諾酮類藥通過(guò)對(duì)細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位的抑制作用，與利福平相同，喹諾酮類藥對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核菌同樣有強(qiáng)大的殺菌作用，按照其抗結(jié)核作用的強(qiáng)弱依次為莫西沙星≥加替沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星，加替沙星因其嚴(yán)重影響血糖等方面的嚴(yán)重副作用，目前我們國(guó)內(nèi)一般不用，綜合經(jīng)濟(jì)等方面因素，國(guó)內(nèi)一般推薦首選左氧氟沙星。相對(duì)于吡嗪酰胺，喹諾酮類藥物的肝功能損傷相對(duì)要輕許多，對(duì)肺結(jié)核伴慢性乙肝患者的安全性相對(duì)要高[13]。需要強(qiáng)調(diào)的是喹諾酮類藥為具有殺菌作用的二線抗結(jié)核藥，一般情況下初治結(jié)核患者不建議首先使用喹諾酮類，但作者個(gè)人認(rèn)為特殊情況比如并乙肝病毒感染的情況下可以考慮使用，一定強(qiáng)調(diào)聯(lián)合其他有效抗結(jié)核藥物，減少或防止耐藥的產(chǎn)生，同時(shí)要充分和患者溝通保證一次性有效治療且治愈患者[14]。故在本研究中分別用L2和Lfx代替R和Z。

我國(guó)是“乙肝大國(guó)”也是“結(jié)核大國(guó)”，在我國(guó)肺結(jié)核患者常常合并有慢性乙型肝炎病毒感染，兩者并發(fā)增加了臨床治療難度。結(jié)核病合并HBV較單純的肺結(jié)核患者在接受抗結(jié)核治療時(shí)更容易造成肝損，并且損傷的程度可能會(huì)更嚴(yán)重。因此要求我們?cè)诒ＷC抗結(jié)核治療療效的同時(shí)應(yīng)盡可能避免或減少減輕慢性乙型肝炎攜帶者的肝功能損傷的情況發(fā)生[15]。

用于初治肺結(jié)核病患者的2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)化短程抗結(jié)核方案在多年來(lái)的實(shí)施過(guò)程中，其療效和作用得到了充分的肯定。該方案具有經(jīng)濟(jì)、療效肯定、復(fù)發(fā)率低的優(yōu)點(diǎn)。筆者認(rèn)為在患者無(wú)特殊情況下應(yīng)首先考慮采用此方案。但對(duì)慢性乙型肝炎或其攜帶者，接受2HRZE/4HR方案治療時(shí)應(yīng)充分權(quán)衡利弊[16]。對(duì)于肺結(jié)核伴慢性乙型肝炎病攜帶者或乙肝患者，運(yùn)用一些措施，比如有些專家建議在抗結(jié)核治療的同時(shí)使用保肝藥物，在存在高病毒復(fù)制情況下使用抗病毒治療有措施可減少輕中度肝損的出現(xiàn)[17]。但與此同時(shí)，在肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒攜帶的情況下，探索一個(gè)與2HRZE/4HR療效相近，同時(shí)肝功能損傷又相對(duì)較小、經(jīng)濟(jì)可行、個(gè)體化、優(yōu)化的抗結(jié)核方案，從根本上降低這一類患者的藥物性肝損害的發(fā)生率則是十分必要的[18]。本試驗(yàn)組大膽嘗試突破，對(duì)乙肝病毒攜帶者采用2HL2LfxE/4HL2方案進(jìn)行抗結(jié)核治療，減少或避免了這類特殊患者的肝損情況的發(fā)生，在沒(méi)有增加治療周期的同時(shí)又保證了治療效果，而且所有的試驗(yàn)組病例和對(duì)照組同樣經(jīng)1年觀察并未發(fā)現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)的情況發(fā)生，值得臨床探索運(yùn)用。

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（收稿日期：2019-01-28） （本文編輯：張亮亮）