張杰，韓瑩

(山東省食品藥品審評認證中心，山東 濟南 250014)

山東省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)門類齊全，涵蓋化學藥品原料藥及制劑、中藥飲片及中成藥、生物制品、衛(wèi)生材料及醫(yī)藥用品、醫(yī)療儀器設備及器械、制藥專用設備等8個子行業(yè)。從企業(yè)數(shù)量和產(chǎn)業(yè)規(guī)模來看，2017年，山東省規(guī)模以上醫(yī)藥企業(yè)861家，數(shù)量占到全國的11.2%；主營業(yè)務收入4 598.97億元，占到全國的15.4%[1-2]，主營業(yè)務收入位居全國第一，是名副其實的醫(yī)藥大省。截至2019年6月底，山東省擁有454家藥品生產(chǎn)企業(yè)。企業(yè)的生產(chǎn)許可和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)認證，是反映藥企生產(chǎn)活動的兩個重要許可事項，由省藥品監(jiān)督管理部門負責審批。當前，山東省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正處于新舊動能轉(zhuǎn)換和“放管服”改革的關(guān)鍵時期[3]，醫(yī)藥企業(yè)競爭日趨激烈。本文主要分析了2018年度山東省在藥品生產(chǎn)許可和GMP認證方面的申報、受理、許可等情況，從許可角度透視生產(chǎn)企業(yè)活動和產(chǎn)業(yè)特點，提出對策建議。

1 申報、受理和許可數(shù)據(jù)分析

1.1 2018年度數(shù)量分析 2018年，山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)共申報藥品生產(chǎn)許可和GMP認證事項569項、受理530項，準予許可476項。在企業(yè)申報事項中，成功受理比例為93.1%，準予許可比例為83.7%，見表1中。企業(yè)申報后未得到受理的主要原因包括企業(yè)申報不合規(guī)而主動撤回、多次發(fā)補而撤回等。

表1 2018年藥品生產(chǎn)企業(yè)申報、受理、準予許可的數(shù)量統(tǒng)計

1.2 近3年趨勢分析 對2016～2018年藥品生產(chǎn)許可與GMP申報、受理數(shù)量進行統(tǒng)計(見表2)。3年中，藥品生產(chǎn)許可申報呈現(xiàn)穩(wěn)中有降態(tài)勢，而GMP申報項目數(shù)量與受理數(shù)量均呈現(xiàn)上漲態(tài)勢，尤其是2018年的申報量比2017年同比較大增長51.7%(見圖1)。

表2 近3年醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)許可和GMP認證申報、受理數(shù)量

圖1 2016～2018年 GMP申報與受理數(shù)量趨勢圖

1.3 企業(yè)申報集中度分析 從2018年企業(yè)平均申報數(shù)量來看，藥品生產(chǎn)許可每家企業(yè)的平均申報數(shù)量1.47個(包含核發(fā)、換發(fā)、變更)，GMP事項平均每家企業(yè)申報1.73個(見表3)。

表3 2018年許可申請事項與對應企業(yè)數(shù)量統(tǒng)計表

企業(yè)間申報數(shù)量存在較大差距。部分大企業(yè)如魯南制藥等GMP申報達到10余項，齊魯制藥GMP申報達到23項，但多數(shù)企業(yè)(66%)的申報為1次(見表4)。

表4 GMP生產(chǎn)許可申請事項與企業(yè)比例

1.4 生產(chǎn)許可和GMP認證類別分析 對2018年許可的276項藥品生產(chǎn)許可證，進行核發(fā)、換證、變更比例分析，核發(fā)15項，換證21項，變更240項，分別占比5.4%、7.6%、86.9%。對變更劃分為許可變更和登記變更，2018年中涉及生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍變更的許可變更占26.3%左右(見表5)。

表5 生產(chǎn)許可事項比例分析

在GMP認證中，約有80%的企業(yè)為5年有效期到期GMP再認證，約有20%的企業(yè)為新建生產(chǎn)線、變更生產(chǎn)地址、引進新品種等方式的GMP新認證。

1.5 生產(chǎn)許可“三通道”審批情況分析 2017年7月，原山東省食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)了《關(guān)于實施三通道行政許可和并聯(lián)審批的公告》，實施了創(chuàng)新、快捷、常規(guī)“三通道”審批和并聯(lián)審批，對創(chuàng)新產(chǎn)品和重大項目實施優(yōu)先審評審批。2018年，在藥品生產(chǎn)許可和藥品GMP認證中，經(jīng)許可的創(chuàng)新通道、快捷通道事項數(shù)量占總許可事項數(shù)量的10.8%，分別為4項創(chuàng)新通道申請、48項快捷通道申請，大大加快了創(chuàng)新藥品、重點項目、優(yōu)勢產(chǎn)能轉(zhuǎn)化的審批速度。批準了58項并聯(lián)審批，實現(xiàn)了藥品注冊與GMP認證、藥品生產(chǎn)許可與GMP認證的協(xié)同辦理，具體數(shù)據(jù)見表6。

表6 “三通道”審批和并聯(lián)審批情況分析

2 結(jié)果討論

2.1 鼓勵政策的出臺使企業(yè)申報積極性越來越高 2018年5月，山東省出臺了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的實施意見》，通過創(chuàng)新、快捷、常規(guī)“三通道”審批，擴大串聯(lián)改并聯(lián)審批實施范圍，實施容缺受理、合并檢查、關(guān)聯(lián)審批等措施[4]，加速了申報事項辦理。從2016～2018年GMP申報數(shù)量持續(xù)增長趨勢來看，預計2019年，生產(chǎn)許可變更將維持穩(wěn)定水平，而GMP申報量將仍會繼續(xù)增長。

2.2 藥企的申報法規(guī)水平不斷提高 從GMP申報與受理比例來看，近3年來，企業(yè)受理比例持續(xù)提高，84.8%提高到93.6%，說明企業(yè)在GMP申報方面，相關(guān)申報法規(guī)把握和項目質(zhì)量越來越好。

2.3 企業(yè)實質(zhì)性生產(chǎn)活動占有較大比例 從生產(chǎn)許可和GMP認證中分析山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)的實質(zhì)性變化，從2018年生產(chǎn)許可核發(fā)、換證、變更比例來看，新核發(fā)15家企業(yè)，比2017年新核發(fā)的9家，增加了6家企業(yè)，新開辦企業(yè)數(shù)量持續(xù)增加；藥品生產(chǎn)許可變更尤其是許可事項變更占有26.3%的比例，企業(yè)生產(chǎn)發(fā)生了實質(zhì)性變化，同時，從GMP認證的申報類別來看，大約20%的申報為新車間、新生產(chǎn)線、新品種認證申報，部分項目投資大、發(fā)展前景好。

2.4 創(chuàng)新藥品、重點項目較多 在最終許可的生產(chǎn)許可和GMP事項中，經(jīng)由“三通道”審批的占到10.8%，這些創(chuàng)新藥品、重點項目科技水平含量不斷提升，代表著山東省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正逐步走向高端，也將占據(jù)未來市場制高點。

3 問題分析

盡管山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)呈現(xiàn)出一些發(fā)展特點，但是，從相關(guān)統(tǒng)計中也看出部分問題。

3.1 藥品生產(chǎn)許可新核發(fā)證企業(yè)多為原料藥和中藥飲片生產(chǎn)企業(yè) 經(jīng)對生產(chǎn)許可證新核發(fā)的統(tǒng)計，2018年藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)15家，5家為原料藥生產(chǎn)企業(yè)，8家為中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)，1家為醫(yī)用氧生產(chǎn)企業(yè)，僅1家為生物制品生產(chǎn)企業(yè)。山東省目前中藥飲片企業(yè)數(shù)量已經(jīng)達到70多家，但普遍盈利能力弱甚至虧損，該行業(yè)形勢并不樂觀。對新核發(fā)的5家原料藥企業(yè)進行分析，共許可6個品種，涉及抗菌、降糖、維生素、抗痛風、抗腫瘤領(lǐng)域，創(chuàng)新藥較少，僅有1個1類中藥新藥。另一方面，山東省外資企業(yè)相對較少，進入全球500強的13家藥企中，落戶江蘇的有10家，占全省制藥企業(yè)比例達到26%[5]。而山東省外向型經(jīng)濟相對落后，至今尚無一家全球500強藥企落戶山東[6]。

3.2 生產(chǎn)許可事項變更和GMP認證化學藥品占比較大 一直以來，山東省都是化藥原料藥和化藥制劑大省，化藥工業(yè)占據(jù)全省醫(yī)藥工業(yè)的63.9%，比重超出全國水平20個百分點[6]。從2018年許可的63項生產(chǎn)許可事項變更來看，45項為化藥原料藥和化藥制劑，僅4項為生物藥物制劑。從2018年許可的GMP認證范圍來看，化藥及化藥制劑認證約占67.5%，可見化藥工業(yè)是山東省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的基礎優(yōu)勢，但是也存在耗能高、污染重、附加值低等弊病，產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整任務仍然占較重。

3.3 GMP認證申報數(shù)量不均衡 大型制藥企業(yè)以齊魯制藥、魯南制藥、瑞陽制藥、魯抗醫(yī)藥等申報和許可次數(shù)較多，而多數(shù)中小企業(yè)申報和許可為1次，說明大企業(yè)在加速發(fā)展，而多數(shù)中小企業(yè)發(fā)展速度偏慢，企業(yè)發(fā)展后勁不均衡。

4 措施建議

結(jié)合當前醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)政策和山東省優(yōu)勢基礎及存在問題，提出相關(guān)建議如下。

4.1 積極調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu) 鞏固山東省在化學原料藥及制劑制造、中藥、醫(yī)療器械等方面基礎優(yōu)勢，加大創(chuàng)新研發(fā)能力和人才隊伍建設，根據(jù)國家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)引導政策，積極調(diào)整產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)[7]，對于中藥飲片和中藥制劑企業(yè)，開發(fā)中藥藥效及安全性評價、現(xiàn)代分離純化、中藥飲片(提取物)加工炮制與質(zhì)量控制等技術(shù)，走中藥現(xiàn)代化之路。對于化藥原料藥和化藥制劑，積極利用上市融資、兼并重組、聯(lián)合發(fā)展等資本運作手段，壯大企業(yè)規(guī)模。

4.2 利用好改革機遇和政策 抓住仿制藥一致性評價、原輔料和藥包材關(guān)聯(lián)審評、上市許可持有人制度等機遇[8]，積極利用山東省出臺的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的實施意見》《山東省省級仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價補助資金管理辦法》《關(guān)于深化“一次辦好”改革的指導意見》等政策，提高產(chǎn)業(yè)項目質(zhì)量。

4.3 提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平 企業(yè)要對標本領(lǐng)域內(nèi)國內(nèi)外先進企業(yè)的管理水平，加大人員培訓力度，提高全員質(zhì)量風險管理理念，將藥品質(zhì)量安全作為企業(yè)發(fā)展的生命線。不斷提升藥品制造各環(huán)節(jié)的智能化、數(shù)字化、信息化水平，建立完整的文件體系，努力提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范水平和企業(yè)核心競爭力。