沈東，林勇，李亞玲，葉建飛，沈笑

(1.浙江省嘉興市康慈醫(yī)院臨床心理科，桐鄉(xiāng) 314500；2.浙江省嘉興市高橋鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院內(nèi)科，桐鄉(xiāng) 314500)

失眠癥是一種十分普遍的睡眠障礙，是對(duì)睡眠的質(zhì)和量持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的不滿意狀況，且多伴有焦慮和抑郁情緒，嚴(yán)重影響社會(huì)功能。引起失眠的原因很多，有軀體因素、環(huán)境因素、生物藥劑因素，還可有其他神經(jīng)精神疾病引起。2002年我國(guó)參與的全球失眠橫斷面研究報(bào)道稱我國(guó)有45.4%的人患有失眠[1]；2017年彭婉慧等[2]研究中提到：我國(guó)成年人的失眠率為38.2%，有過失眠現(xiàn)象的人約50%。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)成年人失眠癥發(fā)病率為6%～10%[3-4]。而失眠癥的治療主要為藥物治療，且以苯二氮類藥物為主，長(zhǎng)期使用容易引起藥物濫用及依賴，因此，非苯二氮類藥物(如唑吡坦、佐匹克隆等)成為近年來治療失眠癥的新趨勢(shì)。阿戈美拉汀為新型抗抑郁藥物，是褪黑素受體激動(dòng)劑及5-HT2C受體拮抗劑，具有抗抑郁療效及改善睡眠的作用[5]。目前關(guān)于阿戈美拉汀的助眠效果大多來自于基礎(chǔ)研究和對(duì)抑郁障礙的評(píng)價(jià)研究，針對(duì)原發(fā)性失眠癥的研究較少，且研究?jī)?nèi)容多以動(dòng)物模型為主，對(duì)各種類型的失眠癥的催眠效果未有相關(guān)報(bào)道，它的催眠作用尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)。2016年11月—2017年11月，筆者觀察阿戈美拉汀聯(lián)合唑吡坦治療失眠癥的療效及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 在嘉興市康慈醫(yī)院住院治療失眠癥患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①癥狀學(xué)、嚴(yán)重程度及病程均符合國(guó)際疾病分類(international classification of diseases ，ICD)精神與行為障礙分類中非器質(zhì)性失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②首次發(fā)作；③男女不限，年齡在18～65周歲；④所有患者自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)阿戈美拉汀過敏；②有其他精神疾病史；③妊娠、哺乳期婦女；④存在嚴(yán)重軀體疾病，尤其是有肝功能異?；蚣韧懈尾≌?。采用隨機(jī)數(shù)字表法將90例患者分為治療組和對(duì)照組。治療組45例，男17例，女28例，平均年齡(51.16±10.42)歲，平均病程(10.04±3.68)個(gè)月；對(duì)照組45例，男18例，女27例，平均年齡(50.84±8.25)歲，平均病程(11.02±3.58)個(gè)月。兩組在性別、年齡、病程等方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，治療前兩組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Rating Scale for Anxiety，HAMA)評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。

1.2方法 兩組患者研究期間均給予酒石酸唑吡坦 [賽諾菲(杭州)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140021，規(guī)格：每片10 mg]，5～10 mg·d-1，治療組聯(lián)合給予阿戈美拉汀(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20143375，規(guī)格：每片25 mg)，起始用藥劑量為25 mg·d-1，2周后依據(jù)病情加量至25～50 mg·d-1，連續(xù)使用4周。

1.3療效評(píng)估工具 ①PSQI：總分21分，0～6分表示正常，≥7分表示存在睡眠障礙，分值越高，睡眠越差。②HAMA：14個(gè)條目，采用0～4級(jí)評(píng)分法，總分>21分，提示肯定有明顯焦慮，14～21分提示肯定有焦慮，7～13分提示可能有焦慮，<7分提示無(wú)焦慮癥狀，得分越高焦慮程度越重。③不良反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale，TESS)各條目的最大評(píng)分≥2分視為不良反應(yīng)。④根據(jù)治療前后減分率評(píng)定臨床療效：①完全緩解(complete remission，CR)：減分率高于75%；②部分緩解(partial remission，PR)：減分率為>50%～75%；③輕度緩解(minor remission，MR)：減分率為>25%～50%；④無(wú)效(no remission，NR)：減分率≤25%。有效率(%)=(CR+PR+MR)/總例數(shù)×100%。

1.4評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 入組前與治療期間每?jī)芍苓M(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢測(cè)。治療前及治療后的第2，4周進(jìn)行PSQI、HAMA和TESS量表評(píng)定，并評(píng)定臨床療效及安全性。

2 結(jié)果

2.1兩組唑吡坦用藥平均劑量比較 兩組唑吡坦用藥劑量相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者唑吡坦平均劑量比較

2.1兩組PSQI、HAMA評(píng)分比較 治療組在治療后第2，4周末PSQI、HAMA評(píng)分均低于對(duì)照組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。與治療前比較，治療第2，4周末PSQI、HAMA評(píng)分均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

2.2兩組患者治療效果比較 治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后PSQI、HAMA評(píng)分比較

2.3安全性評(píng)價(jià)比較

2.3.1兩組不良反應(yīng)比較 治療4周后，治療組發(fā)生不良反應(yīng)13例(28.9%)，對(duì)照組9例(20.0%)，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組不良反應(yīng)有頭痛頭暈、嗜睡、惡心嘔吐、肝功能異常，除肝功能異常外，其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.3.2兩組肝功能指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，治療組在治療后第2周末丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組在治療后第4周末ALT、AST指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。與治療前比較，兩組在治療后第2周末ALT、AST差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在治療后第4周末ALT、AST指標(biāo)均高于治療前，但還在正常范圍內(nèi)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

3 討論

隨著人們生活壓力增高，失眠癥發(fā)病率也逐漸增加。但失眠癥的治療存在較多弊端，如成癮性及藥物依賴，甚至容易導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，且失眠癥患者多伴有焦慮和抑郁情緒，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)87.1%失眠患者門診就診前曾自行服用苯二氮類藥物[7]。因此，尋找更安全有效的治療藥物勢(shì)在必行。

唑吡坦是新一代咪唑吡啶類催眠藥，能與γ-氨基丁酸受體的α1亞單位結(jié)合，產(chǎn)生藥理作用，但無(wú)肌肉松弛作用，宿醉效應(yīng)不明顯，對(duì)入睡困難的失眠癥患者療效顯著，但對(duì)眠淺易醒的失眠癥患者療效一般。阿戈美拉汀突破傳統(tǒng)的單胺遞質(zhì)系統(tǒng)作用，主要通過對(duì)褪黑激素受體MT1和MT2激動(dòng)和5-羥色胺受體5HT2C拮抗的協(xié)同作用，使抑郁癥患者紊亂的生物節(jié)律恢復(fù)同步化，從而發(fā)揮抗抑郁療效[8]。同時(shí)，在大腦的杏仁核、海馬和前額葉皮質(zhì)等部位的5HT2C受體拮抗作用，能恢復(fù)前額葉皮質(zhì)多巴胺以及去甲腎上腺素的表達(dá)，對(duì)認(rèn)知功能有改善作用[9]。ALBERTI等[10]薈萃分析提到阿戈美拉汀可有效改善抑郁癥患者的失眠癥狀及嗜睡癥狀。QUERA-SALVA等[11]也報(bào)道在與艾司西酞普蘭治療抑郁癥的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀可以延長(zhǎng)慢波睡眠，縮短快速動(dòng)眼睡眠時(shí)間，從而延長(zhǎng)夜間睡眠，而且能減少白天睡眠，改善白天狀況。多項(xiàng)研究均支持阿戈美拉汀能調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)，改善睡眠，有效緩解患者抑郁和焦慮情緒[12]。且阿戈美拉汀治療過程中無(wú)依賴性及成癮性，可隨時(shí)停藥，無(wú)撤藥反應(yīng)癥狀[13]。唑吡坦聯(lián)用阿戈美拉汀治療失眠癥患者時(shí)在作用受體方面無(wú)交叉反應(yīng)，應(yīng)用于治療失眠癥時(shí)將起到良好的互補(bǔ)作用。

表3 兩組患者臨床療效比較

表4 兩組患者治療4周后不良反應(yīng)比較

表5 兩組患者治療前后ALT、AST比較

本研究結(jié)果顯示，兩組在第2，4周末PSQI、HAMA評(píng)分與基線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療組在第2，4周末PSQI、HAMA評(píng)分均較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明單用唑吡坦和阿戈美拉汀聯(lián)合唑吡坦治療失眠癥均能有效改善失眠和焦慮癥狀，但聯(lián)合用藥組能提高臨床療效，與ZAJECKA等[14]研究結(jié)果相似。本研究過程中發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀短期用藥耐受性和可接受性良好，無(wú)脫落病例，能夠有效改善日間覺醒，與許峰等[15]的研究結(jié)果相似。2013WFSBP抑郁指南在抗抑郁藥副作用的對(duì)比中指出阿戈美拉汀的副作用最少。本研究在使用阿戈美拉汀過程中未發(fā)現(xiàn)有性功能障礙的情況，與SERRETTI等[16]研究結(jié)果一致，且有研究稱阿戈美拉汀對(duì)患者的性功能甚至有一定的改善作用[17]。本研究顯示在第4周末ALT、AST指標(biāo)均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與KENNEDY等[18]研究存在分歧，但也不排除人種差異的可能性。因此，不管指南推薦還是臨床數(shù)據(jù)均顯示阿戈美拉汀除可能對(duì)肝功能有影響外，其他副作用較少，能有效改善睡眠質(zhì)量，緩解焦慮情緒，提高生活品質(zhì)，可作為患者的新選擇，聯(lián)合唑吡坦應(yīng)用于治療失眠癥值得推廣。

本研究不足之處在于研究時(shí)間尚短，樣本量較小，對(duì)于遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步探討。