孟祥燕,陳 鳳,汪靚雯,劉嬌嬌,袁 軍,2,3?

(1.湖北中醫(yī)藥大學,湖北 武漢430061；2.湖北省中醫(yī)院,湖北 武漢430061；3.湖北省中醫(yī)藥研究院 腎病研究所,湖北 武漢430061)

慢性腎衰竭(chronic renal failure,CRF)是以代謝產(chǎn)物潴留、水電解質酸堿平衡紊亂及內分泌失調為特征的臨床綜合征,是慢性腎臟病發(fā)展引起腎單位和腎功能不可逆喪失,最終將走向腎臟替代治療的一種疾患。我國慢性腎衰竭的發(fā)病率為1/10 000,本病發(fā)病率有逐年升高趨勢。2012年張露霞通過對中國成年人的發(fā)病情況進行分析,發(fā)現(xiàn)中國成人慢性腎臟病的患病率為10.8%,但知曉率僅為12.5%[1]。2016年流行病學調查提示慢性腎衰竭在全球一般人群發(fā)病率為14.8%[2]。

改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)的臨床實踐指南基于全球腎臟病發(fā)病情況而制定,關于中國人群的數(shù)據(jù)較少[3]。中國屬于發(fā)展中國家,人均GDP較低,臨床用藥受醫(yī)保政策限制,腎臟替代治療成本較高,不符合我國經(jīng)濟發(fā)展及患者經(jīng)濟承受能力的現(xiàn)實,因而尋求綜合治療延緩患者進入腎臟替代治療的時間,降低家庭經(jīng)濟負擔和心理壓力,提高生活質量至關重要。

目前,中醫(yī)療法在CRF的治療上顯示出獨特的優(yōu)勢,越來越受到臨床醫(yī)生的重視[4]。2010年李愛峰[5]、2015年鄧金華[6]、2015年廉江平[7]等研究人員曾對腎康注射液治療CRF的臨床療效進行過Meta分析,但這些分析存在一些缺陷：①病程長短未見報道,無法確定是短期療效還是長期療效；②不良反應未說明,其臨床安全性有待進一步研究；③納入研究的質量參差不齊,實驗設計不統(tǒng)一,樣本量大小不一,未報道臨床療效標準的出處,其有效性尚未有循證醫(yī)學支持。為了進一步明確腎康注射液治療CRF的有效性及安全性,本研究進行了客觀、全面的評估,以期為腎康注射液的臨床應用提供一定參考和借鑒,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究設計：①采用隨機對照試驗,其基線資料具有一致性,不受種族、國籍、是否發(fā)表的限制；②包含使用盲法、分配隱藏、有無脫落、不良反應等描述；③語言限為中英文。研究對象：①慢性腎衰竭患者；②不受年齡、性別、種族的限制。干預措施：①所有患者均予飲食管理、合理運動、降壓、降糖、調脂、糾正貧血、調節(jié)鈣磷代謝等對癥治療(以上統(tǒng)稱西醫(yī)常規(guī)治療)；②對照組單用常規(guī)治療,實驗組在對照組基礎上加用腎康注射液。結局指標：臨床有效率、血肌酐、肌酐清除率、不良反應。其中臨床有效率根據(jù)臨床癥狀及腎功能進行療效判定。顯效：患者的臨床癥狀積分減少明顯,血肌酐下降；有效：患者的臨床癥狀積分減少不明顯,血肌酐下降；無效：患者的臨床癥狀沒有好轉甚至加重,血肌酐未下降甚至增加。臨床有效率＝顯效率＋有效率。按文章中臨床療效評定標準分為A、B、C 3組：A組8個研究的療效標準有明確出處；B組7個研究的療效評定標準未說明具體出處；C組4個研究療效標準未具體描述。

1.2 排除標準

①動物實驗,非臨床隨機對照實驗,或采用自身前后對照的實驗,綜述,不良反應,摘要,病案報道,臨床經(jīng)驗總結報道等；②已進入腎臟替代治療；③急性腎衰竭患者；④腎康注射液過敏者；⑤干預措施中存在其他中草藥(湯藥、中藥注射液、湯藥)、針灸、耳穴、推拿等中醫(yī)手段作為輔助治療；⑥研究對象合并有其他嚴重疾病、精神障礙者；⑦單個病例報道或橫斷面研究,無對照組,未隨機分組；⑧重復發(fā)表數(shù)據(jù)不全錯誤的文獻。

1.3 文獻檢索

計算機檢索檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Pub Med(檢索時間均為建庫至2018年6月14日),以“shenkang,shen kang,shenkang injection”等為檢索詞,檢索Pub Med。以“腎康注射液”“慢性腎衰竭”“慢性腎臟病”等為檢索詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者根據(jù)納入標準及排除標準,單獨篩選文獻,并交叉核對結果,如果意見相佐,與第3名研究者討論并協(xié)商決定；若文中信息不全或數(shù)據(jù)疑問,需與原始文獻作者聯(lián)系,獲取詳細信息。將檢索的文獻導入文獻管理軟件(醫(yī)學文獻王專業(yè)版)中,剔除重復發(fā)表的文獻,閱讀文獻標題、摘要,排除不符合納入標準的文獻,通過閱讀全文確定最終納入的文獻。資料提?。孩偌{入文獻的基本特征,包括第一作者及發(fā)表年份、樣本量、男女人數(shù)、干預措施、病程長短、隨訪時間等；②結局指標及其相關數(shù)據(jù)。

1.5 文獻質量評價

按《Cochrane系統(tǒng)評價員手冊》(5.1.0版)進行質量評價。主要有7條評價條目：①隨機分配方法是否正確；②隨機分配方案是否隱藏；③對研究者及受試者是否采用正確的盲法；④對結局評價是否采用正確的盲法；⑤結局數(shù)據(jù)是否具有完整性；⑥是否選擇性報告研究成果；⑦是否存在其他偏倚。每條標準按照“是”“不清楚”“否”來劃分。最終對文獻進行“偏倚風險低”“偏倚風險不確定”“偏倚風險高”評判。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revimen5.3軟件進行Meta分析,本研究根據(jù)文中臨床療效評定標準的不同對每個結局指標進行亞組分析。二分類變量以相對危險度(RR)為效應量,連續(xù)性變量以均數(shù)差 (MD)為效應量。兩者均以效應值及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。采用I2對納入的研究進行異質性檢驗。若P≥0.1、I2≤50%,說明各研究間異質性較小,可隨機效應模型；若50%＜I2≤75%同時P＜0.1,采用隨機效應模型進行分析,通過剔除敏感性、特異性較高的研究,或低質量的研究,進行敏感性分析,考察 Meta 分析結果的穩(wěn)定性。若I2＞75%且P＜0.1,則說明各研究間存在明顯異質性,不能進行合并分析,僅對其進行描述性分析。

2 結果

2.1 檢索結果及納入研究的基本特征

共檢索出2 069篇文獻,其中中文文獻2 052篇研究,英文文獻17篇,通過查重、縮小搜索范圍剔除文獻432篇,通過閱讀標題、摘要排除500篇,閱讀全文剔除118篇文獻,最終納入19篇文獻,共14 86例患者,其中對照組737例、實驗組749。納入研究的文獻,共有19篇研究報道了男女比例；療程最短的為2周,最長3個月；有3項研究進行了隨訪,2項研究隨訪了2周。見表1。

表1 納入文獻基本特征

續(xù)表1 納入文獻基本特征

2.2 納入研究方法學質量評價

共納入19篇文獻,有4篇文章提到了隨機數(shù)字表；1項研究提到了編號[17]；14篇僅提到了隨機,未具體描述；1項提到無脫落[16]。所有納入的研究均未描述隨機分配方法是否隱藏、結局數(shù)據(jù)是否具有完整性,并且不能獲知各研究的具體實施方案,故不清楚是否存在選擇性報告偏倚,文獻質量評價結果均為低質量的RCT,見圖1。

圖1 納入文獻的質量評價

2.3 錯誤數(shù)據(jù)處理

有2篇文章存在數(shù)據(jù)雷同、實驗室指標數(shù)據(jù)雷同,難以分辨是否存在抄襲嫌疑,經(jīng)課題組討論,2篇文章均刪除[27]。有1篇文章肌酐與尿素氮指標存在混淆嫌疑,經(jīng)過討論,考慮為筆誤,納入時將數(shù)據(jù)更改[21]。

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率 共有18項研究報道了臨床有效率,涉及1 408例患者,其中對照組702例、試驗組706例。Meta分析結果顯示：A組有8個研究采用腎康注射液＋常規(guī)治療,療效優(yōu)于常規(guī)治療(P＝0.25,I2＝24%,RR＝0.73,95%CI＝[0.65,0.81],P＜0.000 01)；B組有7個研究采用腎康注射液＋常規(guī)治療,療效優(yōu)于常規(guī)治療(P＝0.15,I2＝36%,RR＝0.82,95%CI＝[0.76,0.88],P＜0.000 01)；C組有3個研究采用腎康注射液＋常規(guī)治療,療效優(yōu)于常規(guī)治療(P＝0.69,I2＝0%,RR＝0.70,95%CI＝[0.60,0.82],P＜0.000 1)。見圖2。

2.4.2 血肌酐 共有16項研究報道了肌酐,涉及1 167例患者,其中對照組582例、試驗組585例。Meta分析結果顯示：A組有7項研究采用腎康注射液＋常規(guī)治療,療效優(yōu)于常規(guī)治療,(P＝0.002,I2＝72%,MD＝76.90,95%CI＝[43.5,110.29],P＜0.000 01)；B組有7個研究采用腎康注射液＋常規(guī)治療,療效優(yōu)于常規(guī)治療(P＜0.000 01,I2＝88%,MD＝36.27,95%CI＝[22.47,50.06],P＜0.000 01),見圖3A。對C組3個研究進行描述性分析,結果顯示1項研究顯示腎康注射液＋常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療,2項研究顯示腎康注射液并不優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療,見圖3B。

圖2 腎康注射液提高臨床有效率的Meta分析

圖3A 腎康注射液降低血肌酐的Meta分析

圖3B 腎康注射液降低血肌酐的描述性分析

2.4.3 肌酐清除率 共有7項研究報道了肌酐清除率,涉及878例患者,其中對照組438例、試驗組440例。Meta分析結果顯示：A組有3個研究采用腎康注射液＋常規(guī)治療,療效優(yōu)于常規(guī)治療(P＜0.000 1,I2＝93%,MD＝－7.78,95%CI＝[－9.74,－5.83],P＝001)；B組有2個研究采用腎康注射液＋常規(guī)治療,療效優(yōu)于常規(guī)治療(P＜0.0001,I2＝96%,MD＝－1.84,95%CI＝[－3.14,－0.54],P＜0.000 1),見圖4。

圖4 腎康注射液升高肌酐清除率的Meta分析

2.4.4 不良反應 有15項研究提到了不良反應,其中7項研究報道了腎康注射液治療慢性腎衰竭未發(fā)生不良反應,8項研究對不良反應進行了說明,3項研究出現(xiàn)皮疹[8],3項研究出現(xiàn)頭暈頭痛[8],2項研究出現(xiàn)心慌[8],1項研究對照組發(fā)生了2例高鈣血癥[8]。

2.4.5 敏感性分析 血肌酐：將A組中郝文革等的研究剔除后,異質性明顯降低(I2＝72%變成I2＝0%)；將B組中湯志奇、高穎穎等研究剔除后,異質性明顯降低(I2＝88%變成I2＝45%)。肌酐清除率：將A組付水鴿等研究剔除后,異質性明顯降低(I2＝93%變成I2＝0%),將B組中莫廣平、高穎穎、孫秀梅的研究剔除后,異質性明顯降低(I2＝96%變成I2＝32%)。

3 討論

3.1 腎康注射液治療慢性腎衰竭的機制

慢性腎臟病病程長,難以根治,預后差,多種因素可加重疾病的發(fā)展進程[28]。祖國醫(yī)學并無慢性腎衰竭(CRF)的病名,根據(jù)其臨床表現(xiàn),可將其歸屬于“癃閉”“關格”“水腫”“虛勞”等病證范疇。大多數(shù)醫(yī)家認為CRF乃正虛標實之證,以正虛為本,因陰陽、氣血、臟腑虛損,導致腎虛則氣化失司,從而水濕潴留,瘀血內停,濁毒壅塞,臨床表現(xiàn)為水腫、小便不利、惡心嘔吐等諸多癥狀,針對此病機,中醫(yī)以降濁化瘀、顧護正氣為治療大法。腎康注射液是在傳統(tǒng)處方基礎上進一步研發(fā)的現(xiàn)代中藥注射劑,已列入國家基本醫(yī)療保險目錄,是國家中藥保護品種[29]。腎康注射液由大黃、丹參、紅花、黃芪提取物組成,其中大黃為君,可降逆泄?jié)?、活血通腑；丹參、紅花長于祛瘀化濁、活血通絡,共為臣藥；伍以黃芪益氣扶正可防祛邪太過,同時兼有利水之功。全方攻補兼施,組方嚴謹,十分契合CRF病機,諸藥合用,以奏“降逆泄?jié)?、益氣活血、通腑利濕”之效[19]?，F(xiàn)代藥學研究亦提示腎康注射液能促進體內氮代謝產(chǎn)物的排泄,降低血肌酐,從而改善循環(huán)、增加腎血流量,減少蛋白尿,保護內皮細胞,保護腎功能,從而改善患者的疲勞狀態(tài)等[30]。在腎衰竭動物模型中,腎康注射液通過調控腎組織ERK1/2信號通路活性,干預MMPs/TIMP-1表達,促進ECM降解,延緩腎衰竭進展[31]。臨床研究證實,腎康注射液治療慢性腎功能衰竭,腎功能改善明顯,整體療效顯著,具有臨床優(yōu)勢[32]。

3.2 納入研究的方法學考察

從當前獲得的證據(jù)來看,納入研究的方法學質量偏低,主要表現(xiàn)為：①所有研究未報告樣本量的估算,大部分研究未報告隨機方法,無法判斷是否做到了真正的隨機和盲法,所有研究均未提及病例退出、脫落、失訪等情況,治療的時間也不長(1～4周),判斷療效為短期療效時,無長期隨訪,其長期療效無法判斷。大部分研究未報道不良反應發(fā)生后的處理措施及隨訪情況,且難以判斷不良反應是否由于實驗組藥物引起。少部分研究列出各自的療效標準并標明其出處,其余研究未標明出處,無法得知此標準是自擬還是參考,影響研究的可靠性；②慢性腎衰竭是一個系列發(fā)展過程,不同分期的并發(fā)癥不一樣,且不同類型的慢性腎臟病發(fā)展進程不一樣,治療方案不一樣。納入的研究絕大多數(shù)未對腎康注射液治療慢性腎衰竭進行中醫(yī)辨證。一般來說,臨床醫(yī)生應根據(jù)藥物的氣味歸經(jīng)、功效與主治來用藥,但是目前絕大部分此類中藥注射液的臨床研究均很少辨證用藥,均是辨病用藥,無法體現(xiàn)中醫(yī)藥治療的辨證論治特色。

3.3 研究啟示

在安全性方面,鑒于前人的總結,在臨床上要注意觀察患者的不良反應情況,必要時予以護胃、護肝等治療,同時要積極治療并發(fā)癥,以確保用藥安全,提高臨床治療的有效率。加強隨訪的時間,觀察腎康注射液的遠期療效。

綜上所述,基于本研究結果,腎康注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對慢性腎衰竭有一定的療效,可降低血肌酐、提高肌酐清除率、提高臨床有效率,未見嚴重不良反應發(fā)生。但由于納入研究的質量普遍偏低、存在發(fā)表性偏倚等諸多局限性,導致本研究結果證據(jù)質量較低,故在運用本研究結論時需謹慎。腎康注射液的療效和安全性有待今后開展設計更合理、實施更嚴謹、報告更規(guī)范的大樣本、多中心、隨訪時間足夠長的隨機對照研究來證實。