張浩 王麗

摘要：利伐沙班是一種Xa因子抑制劑，用于治療血栓?，F(xiàn)概括了在專利中原研公司對利伐沙班組合物的研究，為利伐沙班的制劑研究提供重要依據(jù)。

關鍵詞：利伐沙班抗血栓組合物

1、引言

心腦血管疾病已成為全球致病致死率最高的病因之一。而血栓癥作為心腦血管疾病的主要誘因，發(fā)病率呈逐年增加趨勢。臨床使用的血栓治療藥物主要有抗血小板聚集藥，抗凝血藥和直接溶栓藥。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，Xa因子抑制劑是一類新型的抗凝劑，具有抗凝血作用強，可口服，與常用藥物及食物間的相互作用小等特點。目前在國外，利伐沙班、阿哌沙班、伊多沙班等Xa抑制因子抑制藥物相繼上市，其中利伐沙班是最具代表性的Xa抑制劑。

利伐沙班為噁唑烷酮類化合物，由拜耳/強生公司研發(fā)，于2008年在加拿大和歐盟獲得批準上市，于2009年在澳大利亞上市，現(xiàn)已在中國正式上市，商品名位拜瑞妥。利伐沙班是全球首個口服直接Xa抑制劑，其通過抑制Xa因子以中斷內(nèi)、外源性的凝血途徑，抑制凝血酶的形成。

2、原研公司對利伐沙班組合物的研究

利伐沙班相關專利的國外主要申請人為拜耳公司，也就是其相關核心專利還是主要掌握在原研公司中。拜耳公司在2000年（申請日，下同）申請保護了利伐沙班后，進行了外圍專利申請，并在2002年后開展專利網(wǎng)的布局，并且在2007-2008年申請量達到頂峰，在2005-2008年期間，其專利申請包含了化合物的改造、組合物或制劑、制備方法、晶型，也就是全方面的包含了涉及利伐沙班的相關專利。這種申請策略也符合藥物從研發(fā)到上市以及后續(xù)開發(fā)的一般規(guī)律。

利伐沙班組合物的專利申請主要是為了提高療效，增加溶解性、生物利用度，這類申請包括下面2個方面：

2.1.利伐沙班與其他藥物聯(lián)用

2003年，在WO03000256A1中首次公開了利伐沙班與氯吡格雷聯(lián)合用藥，兩者具有協(xié)同作用，能夠明顯改善抗血栓形成的治療。隨后，在專利WO2007039134A1中以利伐沙班和抗心率不齊藥的組合，用于防治血栓栓塞疾病和/或并發(fā)癥。而利伐沙班與乙酰基水楊酸和ADP受體拮抗劑（氯吡格雷）三者的聯(lián)合用藥（WO2008052671 A2），其具有協(xié)同作用，顯示高度顯著的血栓重量減少，能夠顯著改善抗血栓形成的治療。而在此之后，并未深入的研究利伐沙班與其他藥物的聯(lián)合用藥，而是在2014年提供一種新的苯并噁唑類化合物與利伐沙班的組合產(chǎn)品，用于治療血栓栓塞等疾?。╓O2014195231A1）。

2.2.藥物制劑或劑型

利伐沙班作為口服的Xa抑制劑，為了提高其溶解度和生物利用度，在專利中常采用改進藥物劑型的方式。在2006年，拜耳先后提出了親水形式的利伐沙班的口服的固體組合物，以改善利伐沙班的水溶性和穩(wěn)定性，提高其口服生物利用率（WO2005060940A2），以及可口腔給藥的含利伐沙班的具有改進釋放性的固態(tài)給藥組合物，這種制劑可以降低服用頻率、調(diào)節(jié)活性成分釋放性而使血藥濃度恒定、副作用減?。╓O2006072367A1）。在2007年提出一種能夠口服的包含無定形和/或熱力學亞穩(wěn)定的結晶變體形式的利伐沙班的固體藥物劑型，其能夠快速釋放，而且還提高了活性成分的溶解度（WO2007039122A2）。而固體可口服的藥物劑型一直是研究的重點，其還在2014年提出包含利伐沙班的固體可口服的藥物劑型，使部分量的利伐沙班快速釋放和部分量以受控的（改良的、滯后的、延遲的）方式釋放（WO2014005934A1）。

原研公司申請的這類組合物專利主要是將利伐沙班與其他藥物進行聯(lián)用，或針對原研藥物的性質缺陷研究藥物制劑，進而更好的對原研藥物進行進一步的開發(fā)利用。與原研公司相比，國內(nèi)主要是將利伐沙班制備成不同的劑型，如利伐沙班口服微球制劑（CN103550166A）、利伐沙班片劑（CN104055743A、CN104173313A）等，也主要解決利伐沙班溶出度、生物利用度等問題。雖然國內(nèi)的研究比較單一，但這也不失為一條快速而經(jīng)濟的研發(fā)途徑與申請策略。

3、結語

原研公司關于利伐沙班的組合物專利即將到期，這對于覬覦利伐沙班巨大市場的國內(nèi)外企業(yè)來說都是一重大機遇，在此之后勢必會有大量仿制藥跟進申報上市，國內(nèi)企業(yè)在進行利伐沙班制藥的后續(xù)專利的開發(fā)中，同樣要注意繞開原研公司對于利伐沙班仍然握有晶型、化合物共晶專利等核心專利，并可以根據(jù)自身對利伐沙班的研發(fā)適時挖掘出更加穩(wěn)定的晶型，或高生物利用度的利伐沙班制劑，并盡早申請專利保護，以開發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權并又能繞開原研公司已有有效專利保護的產(chǎn)品。

參考文獻：

[1]、Xa因子抑制劑的研究進展，陳鑫，等，中國藥科大學學報，第24卷第2期，第104-111頁，2010年。

[1]、Xa因子抑制劑的研究進展，江凱，等，中國新藥雜志，第21卷第20期，第2380-2387頁，2012年.

作者簡介：

王麗（1987-），女，碩士研究生，研究方向：藥物制劑。