王靜, 劉忠杰, 康文艷, 宋永禎, 渠媛

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤,世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示每年新增病例53萬,約25萬女性因?qū)m頸癌死亡,發(fā)展中國家占80%,中國每年新增病例約14萬,死亡約3.7萬[1]。研究表明,宮頸癌5年生存率Ⅰ期81.6%,Ⅱ期61.3%,Ⅲ期36.7%,Ⅳ期12.1%,目前對于宮頸癌患者,化療是主要治療方法[2]。骨髓抑制是常見的化療后毒性反應,臨床癥狀主要表現(xiàn)為白細胞減少[3]。近年來,重組人粒細胞集落刺激因子用于粒細胞減少的治療,可有效促進恢復骨髓的造血功能,但由于其價格過高,會產(chǎn)生肌肉發(fā)熱、酸痛、乏力等副作用,降低了患者的依從性,因此單純應用對緩解骨髓抑制的效果不理想[4]。有研究開始探索將重組人粒細胞集落刺激因子聯(lián)合其他藥物提高治療效果。咖啡酸片可用于外科手術中預防出血及加速止血,可用于多種原因引起的血小板減少癥及白細胞減少癥[5]。目前二者聯(lián)合用于宮頸癌化療后重度骨髓抑制的研究較少,因此本文分析了咖啡酸片聯(lián)合重組人粒細胞集落刺激因子對宮頸癌化療后重度骨髓抑制的療效,為宮頸癌化療后重度骨髓抑制的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇哈勵遜國際和平醫(yī)院2012年1月至2017年12月收治的79例經(jīng)化療的宮頸癌患者,根據(jù)隨機數(shù)字表將患者分為觀察組(35例)及對照組(34例),對照組患者年齡為31～58(47.9±5.6)歲,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為21～24(22.9±1.1)kg/m2;觀察組患者年齡為33～59(48.5±5.8)歲,BMI為20～23(22.7±1.6)kg/m2。納入標準:①患者的預計生存期超過3個月;②臨床分期均為Ⅱb期。排除標準:①入組前4周接受過放療;②同時期接受其他藥物試驗者;③有意識障礙的腦轉(zhuǎn)移者;④化療中使用了其他升白藥物;⑤伴再生障礙性貧血等血液疾病及肝腎功能障礙者;⑥哺乳期或懷孕期者及其他惡性腫瘤者。兩組患者的年齡、BMI等一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究所有患者知情同意,且經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法 所有患者化療方法相同,均給予紫杉醇(揚子江藥業(yè)集團有限公司,國藥準字H20058719)135～175 mg/m2靜滴,3 h滴注完畢,d1;順鉑(齊魯制藥有限公司,國藥準字A20070002)50～70 mg/m2靜滴,d1。3周為1個化療周期,均治療2個周期。均在化療前后給予護肝、護胃、止吐等相關處理。

兩組均在化療前1天、化療后第5、10、14、20天時行血常規(guī)復查。根據(jù)2010年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)髓系生長因子治療指南,在第一個化療周期和以后的所有化療周期中應用重組人粒細胞集落刺激因子對于發(fā)熱性中性粒細胞減少癥發(fā)生風險≤20%,結合對亞洲黃種人群的研究,本研究選擇化療后24 h給藥。對照組化療后24 h開始皮下注射300 μg重組人粒細胞集落刺激因子(齊魯制藥有限公司,國藥準字S19990049,規(guī)格:150 μg:0.9 ml),300 μg/次,1次/d;觀察組在對照組基礎上,化療前1天口服咖啡酸片(德州德藥制藥有限公司,國藥準字H37020537,規(guī)格:0.1 g)0.3 mg/次,3次/d,在白細胞計數(shù)恢復至正常時(白細胞計數(shù)≥10×109/L)停用。

1.3 觀察指標 對比兩組化療前1天、化療后第5、10、14、20天時的白細胞和粒細胞計數(shù)情況;對比兩組重度骨髓抑制的發(fā)生率及持續(xù)時間;對比兩組重組人粒細胞集落刺激因子使用量及藥物使用費用;對比兩組治療期間的不良反應。重度抑制標準(WHO):患者化療后出現(xiàn)Ⅲ級及以上的骨髓抑制,外周血中白細胞計數(shù)≤1.9×109/L,血紅蛋白≤79 g/L,中性粒細胞計數(shù)≤0.9×109/L,血小板≤49×109/L等判定為重度骨髓移植。

2 結果

2.1 化療前后白細胞和粒細胞的計數(shù)情況 化療前1天、化療后第5天,兩組的白細胞和粒細胞計數(shù)的對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);化療后第10、14、20天,觀察組的白細胞和粒細胞計數(shù)均高于對照組(均P<0.05),詳見表1、表2。

表1 觀察組與對照組化療前后白細胞計數(shù)情況

組別化療前1天化療后第5天化療后第10天化療后第14天化療后第20天 觀察組(n=35)5.8±0.97.0±1.22.7±0.65.0±1.05.3±1.2 對照組(n=34)5.7±1.06.8±1.31.8±0.73.6±0.54.3±0.9 t值0.4370.6646.9997.3863.907 P值0.6630.509<0.001<0.001<0.001

表2 觀察組與對照組化療前后粒細胞的計數(shù)情況

組別化療前1天化療后第5天化療后第10天化療后第14天化療后第20天 觀察組(n=35)4.8±0.75.3±1.22.8±1.64.2±1.44.8±1.0 對照組(n=34)4.5±1.15.2±1.42.1±1.03.1±0.84.1±1.1 t值1.3560.3182.1723.9912.767 P值0.1800.7510.033<0.0010.007

2.2 重度骨髓抑制的發(fā)生率及持續(xù)時間 觀察組重度骨髓抑制發(fā)生率及持續(xù)時間均明顯低于對照組(P<0.05),詳見表3。

表3 觀察組與對照組重度骨髓抑制發(fā)生比例及持續(xù)時間

組別重度骨髓抑制發(fā)生率重度骨髓抑制持續(xù)時間(d) (x±s) 觀察組(n=35)17.1%(6/35)3.6±0.6 對照組(n=34)41.2%(14/34)6.2±1.1 χ2/t值4.840-12.139 P值0.0280.001

2.3 重組人粒細胞集落刺激因子使用量及藥物使用費用 觀察組的重組人粒細胞集落刺激因子使用量及藥物使用費用均低于對照組(P<0.05),見表4。

表4 觀察組與對照組重組人粒細胞集落刺激因子使用量及藥物使用費用

組別重組人粒細胞集落刺激因子使用量(mg)藥物使用費用(元) 觀察組(n=35)2.7±0.44 620.5±334.9 對照組(n=34)6.7±1.38 715.4±629.6 t值-17.169-33.588 P值<0.001<0.001

2.4 治療期間的不良反應對比 觀察組與對照組的不良反應對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表5。

表5 觀察組與對照組治療期間的不良反應對比

組別肌肉骨關節(jié)疼痛(n)局部反應(n)發(fā)熱(n)總發(fā)生率(%) 觀察組(n=35)31114.3 對照組(n=34)20211.8χ2值0.100P值0.756

3 討論

骨髓抑制是最常見的化療毒副反應,化療后白細胞減少多開始于停藥后1周,停藥后14～20 d達到最低點,維持2～3 d后緩慢回升,至第21～28天恢復正常,因此多數(shù)化療在3～4周進行1次[6]，骨髓抑制嚴重時,患者白細胞下降過快,若不能及時回升,會導致化療不能足量、如期進行,從而影響化療效果[7],因此有效預防、治療骨髓抑制是保證化療順利進行的關鍵[8]。重組人粒細胞集落刺激因子是常見的骨髓抑制治療藥物,常用于各種原因?qū)е碌墓撬枰种?可顯著減輕化療后白細胞的抑制程度,縮短化療后粒細胞減少的恢復時間,保證化療及時、足量完成[9]。其使用方法主要有3種:①中小劑量與化療同時進行,研究發(fā)現(xiàn)與化療同時應用會增加骨髓抑制的程度[10];②化療后24～48 h內(nèi)預防性應用,研究發(fā)現(xiàn)此時給藥能降低骨髓抑制的發(fā)生率和程度,同時不影響血紅蛋白和血小板水平,從而減少感染的發(fā)生[11];③化療發(fā)生骨髓抑制后對癥治療,但是效果不顯著[12]。因此多推薦化療后24～48 h應用。本研究在化療后24 h應用此藥仍出現(xiàn)了肌肉骨關節(jié)疼痛、發(fā)熱等不良反應,且存在用藥量大、價格較貴,需要皮下注射,用藥不方便等缺點[13],因此,臨床上又出現(xiàn)了各種升白藥物,其中咖啡酸片屬于酚酸類化合物,具有降糖、降血壓、抗炎、抗菌、抗氧化、抗病毒等多種藥理作用,毒性較低,可與重組人粒細胞集落刺激因子聯(lián)合應用[14]。

結果表明,化療前1天、化療后第5天,兩組的白細胞和粒細胞計數(shù)對比無統(tǒng)計學意義,化療后第10、14、20天,觀察組的白細胞和粒細胞計數(shù)均明顯高于對照組,說明咖啡酸片聯(lián)合重組人粒細胞集落刺激因子治療效果優(yōu)于單獨應用重組人粒細胞集落刺激因子,可彌補化療后血象回落快的缺點,為下一周期化療做好準備。由于咖啡酸片與重組人粒細胞集落刺激因子具有協(xié)同應用效應,咖啡酸片包含茵陳、小薊、孛麻等成分,具有提高患者凝血因子、收縮增固微血管、升高血小板及血細胞的作用[15],而重組人粒細胞集落刺激因子可與靶細胞的細胞膜受體相結合,作用于粒系造血干細胞,促進粒系干細胞的增殖、分化與成熟,具有升白作用,二者通過不同作用靶點作用于患者,從而提高升白效果[16]。觀察組重度骨髓抑制發(fā)生率及持續(xù)時間均明顯低于對照組,表明二者聯(lián)合可降低宮頸癌患者化療后的重度骨髓抑制情況,主要是由于咖啡酸片可刺激患者巨核細胞的成熟,增加巨核細胞數(shù)量,生成血小板,從而減少細胞毒性藥物損傷骨髓的造血功能,加快骨髓抑制的恢復[17]。觀察組的重組人粒細胞集落刺激因子使用量及藥物使用費用均明顯低于對照組,主要是由于應用咖啡酸片減少了重組人粒細胞集落刺激因子的用量,而重組人粒細胞集落刺激因子的費用較高,減少其用量可顯著降低患者的治療費用,減輕患者經(jīng)濟負擔。兩組的不良反應對比無統(tǒng)計學意義,表明加用咖啡酸片未增加患者的不良反應,主要是由于咖啡酸片持續(xù)作用時間較長,用量較少,可維持患者外周血白細胞水平,因此在降低重組人粒細胞集落刺激因子用量的同時,咖啡酸片用量并未顯著增加,二者聯(lián)用未增加患者的不良反應[18]。

綜上所述,咖啡酸片聯(lián)合重組人粒細胞集落刺激因子治療宮頸癌化療后白細胞和粒細胞減少的重度骨髓抑制安全有效,且可減輕患者經(jīng)濟負擔。