王琮瑞 詹繼紅 潘立軍 郭銀雪 謝恂 馬娟

摘要：目的 研究苗藥刺梨對于脾腎氣虛型CKD3期患者成纖維細胞生長因子 23（FGF23）-Klotho軸的干預與安全性。方法 將62例符合納入標準的患者用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組。所有受試者在試驗期間，均予西醫(yī)基礎(chǔ)治療（控制高血壓、糾正電解質(zhì)代謝紊亂等）。治療組：刺梨凍干粉，5 g/次，1次/d，餐后吞服。對照組：氯沙坦鉀片，50 mg/次，1次/d。2組均觀察24周，第0、24周行中醫(yī)癥狀分級量化表評分，并采集外周靜脈血檢測血清中FGF23、Klotho蛋白水平，第0、2、8、16、24周觀察血肌酐（CREA）、丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血鉀（K+）等安全性指標。結(jié)果 治療組總有效率為83.87%，對照組總有效率為38.7%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后2組FGF23均較治療前下降（P<0.05），且治療組的下降幅度優(yōu)于對照組（P<0.05）;治療后2組Klotho蛋白均較治療前升高（P<0.05），且治療組升高幅度優(yōu)于對照組（P<0.05）;治療期間2組安全性指標均未見明顯異常，未見不良反應(yīng)。結(jié)論 苗藥刺梨對脾腎氣虛型CKD3期患者具有較好的臨床療效與安全性，其機制可能為調(diào)控FGF23-Klotho軸的表達所致。

關(guān)鍵詞：苗藥刺梨;慢性腎臟病;成纖維細胞生長因子 23;Klotho蛋白

中圖分類號：R29?? 文獻標志碼：B?? 文章編號：1007-2349（2019）09-0070-03

【Abstract】Objective：To study the intervention and safety of Rosa Roxburghii Tratt on fibroblast growth factor 23（FGF23）-Klotho axis in patients with spleen-kidney-deficiency CKD stage 3. Methods：62 patients who met the inclusion criteria were randomized into a treatment group and a control group. All subjects underwent basic medical treatment（control of hypertension，correction of electrolyte metabolic disorders，etc.）during the trial period. The treatment group was given lyophilized powder of Rosa Roxburghii Tratt，5g/time，once daily，swallowed after meal. The control group was given losartan potassium tablets，50 mg/time，once daily. The two groups were observed for 24 weeks. In the 0th and 24th week，the scores of TCM symptom classification were scored，and the serum levels of FGF23 and Klotho were detected in peripheral venous blood. In the 0th，2th，8th，16th，and 24th week，the serum creatinine（CREA），alanyl aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），serum potassium（K+）and other safety indicators were observed. Results：The total effective rate was 83.87% in the treatment group and 38.7% in the control group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. After treatment，the levels of FGF23 in the two groups were lower than those before treatment（P<0.05），and the decrease in the treatment group was better than that in the control group（P<0.05）. The Klotho protein in the two groups was higher than that before treatment（P<0.05）. The increase of the treatment group was better than that of the control group（P<0.05）. There was significant difference between the two groups before and after treatment （P<0.05）. The treatment group increased more than the control group. There were no obvious abnormalities in the safety indexes of the two groups during the treatment period，and no adverse reactions were observed. Conclusion：Rosa Roxburghii Tratt has good clinical effect and safety for patients with spleen-kidney qi deficiency type CKD stage 3，and its mechanism may be caused by regulation of FGF23-Klotho axis expression.

【Key words】Rosa Roxburghii Tratt，chronic kidney disease，fibroblast growth factor 23，Klotho protein

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）流行病學的調(diào)查結(jié)果顯示，我國成年人的CKD患病率達10.8%，其最終將發(fā)展為終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）[1]，由此可見，ESRD患者在我國呈現(xiàn)基數(shù)大、增長快的表現(xiàn)。因ESRD患者需依賴腎臟替代治療生存，且并發(fā)癥多、住院率高，對公共衛(wèi)生資源消耗巨大[2]，故阻斷或減緩CKD患者進展至ESRD是腎臟疾病研究領(lǐng)域的熱點。本試驗選用CKD3患者，于腎功能異常的早期進行干預。苗藥刺梨的前期試驗及動物實驗表明，其治療CKD患者與單純使用西藥治療相比具有一定的優(yōu)勢[3-5]，且詹繼紅主任醫(yī)師多年臨床經(jīng)驗表明苗藥刺梨具有改善患者癥狀的作用。本試驗旨在觀察苗藥刺梨對FGF23-Klotho軸的干預作用，以期對苗藥刺梨治療腎臟病的機制進行探究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇貴陽中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科2018年01月—2018年09月門診及住院患者中符合納入標準的患者共62例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組31例。其中治療組男20例，女11例;年齡最大59歲，最小30歲，平均（44.72±8.51）歲。對照組男17例，女14例;年齡最大57歲，最小34歲，平均（46.38±7.13）歲。2組患者在性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 ①年齡18～70歲之間;②符合慢性腎臟病的診斷標準，并且分期為CKD3期;③中醫(yī)辨證分型符合脾腎氣虛為主證;④病情平穩(wěn)≥4周（酸中毒、電解質(zhì)紊亂、高血壓等得以有效控制，其中曾使用RAAS阻斷劑治療者已經(jīng)2周洗脫期）⑤24 h尿蛋白定量≤2 g;⑥知情同意，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①計劃妊娠、妊娠或哺乳期患者;②糖尿病患者;③近3月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、雷公藤制劑、他汀類降脂藥、非甾體類抗炎藥的患者;④近4周內(nèi)嚴重感染或慢性感染（如結(jié)核），或存在活動期的系統(tǒng)性疾病;⑤同時患有嚴重皮膚、循環(huán)、呼吸、消化、神經(jīng)和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，或腫瘤、甲亢等消耗性疾病及嚴重手術(shù)創(chuàng)傷患者;⑥精神病患者、不能合作者;⑦正在參加其他藥物的臨床研究的患者;⑧已知對該研究中某藥物過敏或無法耐受者。

1.4 終止或撤除標準 ①不能堅持完成試驗療程者;②研究中，受試者較入組時CREA翻倍或GFR下降一半，必須采取緊急措施者;③未按規(guī)定服藥或依從性差者;④研究中，發(fā)生了某些急性合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化不適宜繼續(xù)接受研究者。

1.5 不良事件處理 發(fā)生的所有不良事件，根據(jù)其嚴重性填寫不良情況觀察表或嚴重不良事件報告，盡可能明確不良事件發(fā)生原因，及時采取相應(yīng)處理方法，必要時上報倫理委員會，且積極隨訪至病情平穩(wěn)或不良事件妥善處理。

1.6 治療方法 2組患者均予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，予優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，控制血壓，糾正貧血，糾正酸中毒及水、電解質(zhì)紊亂，避免感染。對照組在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上，口服氯沙坦鉀片（杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20000371）50mg/次，1次/d。治療組在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上，予刺梨凍干粉（購自國藥集團金刺梨貴州科技開發(fā)有限公司）5 g/次，1次/d，餐后吞服，總療程24周。

1.7 觀察指標 （1）研究性指標：第0、24周分別抽取空腹靜脈血，以ELISA法檢測血清FGF23、Klotho蛋白水平。（2）安全性指標：第0、2、8、16、24周觀察血肌酐（CREA）、丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血鉀（K+）等安全性指標。（3）中醫(yī)癥狀評分：第0、24周2組患者均行中醫(yī)癥狀分級量化表評分。

1.8 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]的癥狀分級量化表計分，無臨床癥狀記為0分，臨床癥狀輕者記為2分，臨床癥狀中等記為4分，臨床癥狀重者記為6分。顯效：中醫(yī)臨床體征、癥狀明顯改善，證候積分減少≥60%。有效：中醫(yī)臨床體征、癥狀均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效：中醫(yī)臨床體征、癥狀無改善或加重，證候積分減少不足30%。

1.9 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05表示有統(tǒng)計學差異，P<0.01表示有顯著統(tǒng)計學差異，P>0.05表示無統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率為83.87%，對照組為38.7%，2組比較差異有統(tǒng)計意義（P<0.01），提示治療組臨床療效顯著優(yōu)于對照組，見表1。

2.2 2組治療前后FGF23、KIotho蛋白比較 2組治療前FGF23、Klotho蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計意義（P>0.05）;2組治療后FGF23均較前下降，治療前后2組組內(nèi)比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05），治療后2組組間比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05），治療組下降較對照組多。治療組與對照組治療后2組Klotho蛋白均較前升高，治療前后2組組內(nèi)比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05），治療后2組組間比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05），治療組升高較對照組多。結(jié)果詳見表2。

2.3 不良事件及安全性指標 治療組與對照組治療期間均未見明顯不良反應(yīng)。第0、2、8、16、24周時2組血肌酐（CREA）、丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血鉀（K+）等安全性指標未見明顯異常。

3 討論

隨著 CKD的知曉率及患病率的增加，患者進展至ESRD及產(chǎn)生并發(fā)癥所致死亡率也隨之上升。尋找新的治療靶點以延緩CKD進展變得非常重要。

現(xiàn)階段的西醫(yī)慢性腎臟病一體化治療多注重對實驗室指標的干預，忽略了患者本身的癥狀，故而出現(xiàn)療效不佳，患者依從性不理想等情況。苗藥刺梨含有大量VC、VE、SOD、刺梨黃酮（FRR）、刺梨多糖（RRTP）以及多種人體必需氨基酸，具有抗氧化、提高人體免疫功能、抗癌、抗衰老、抗動脈粥樣硬化等重要藥理作用[7～8]，詹繼紅主任醫(yī)師通過多年臨床經(jīng)驗總結(jié)發(fā)現(xiàn)苗藥刺梨具有較好的延緩CKD進展的作，前期的基礎(chǔ)試驗也證明苗藥刺梨具有抗腎間質(zhì)纖維化的作用。本次臨床觀察結(jié)果表明苗藥刺梨可以較好的改善脾腎氣虛證患者的癥狀，且可以下調(diào)FGF23并上調(diào)Klotho蛋白在機體內(nèi)的表達，苗藥刺梨延緩CKD進展的機制可能與調(diào)控FGF23-Klotho軸有關(guān)。本次試驗樣本含量偏少，需擴大樣本含量，并延長隨訪時間，進一步全面評價苗藥刺梨的療效及其作用機制。

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（收稿日期：2019-06-18）