蘇晶，劉新泉，張殷建

視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫（macular edema secondary to retinal vein occlusion，RVO-ME）可出現(xiàn)在視網(wǎng)膜靜脈阻塞的各個(gè)時(shí)期，是RVO 患者視力嚴(yán)重喪失的主要原因[1]。嚴(yán)重或長期(超過8 個(gè)月)的黃斑水腫會造成永久的視力損害[2]。所以視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫需要快速積極的治療。玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）對治療黃斑水腫有明確療效[3-6]。前期我們臨床實(shí)驗(yàn)[7]發(fā)現(xiàn)TA 2 mg 和4 mg 療效相當(dāng)，并且2 mg 對于眼壓和晶狀體的副作用更小，安全性更好，因此綜合分析認(rèn)為2 mg TA 是治療RVO-ME 的一個(gè)合適的劑量。但是我們也發(fā)現(xiàn)無論2 mg TA 還是4 mg，均存在療效不持久、水腫復(fù)發(fā)的問題。這就提示我們可以聯(lián)合中醫(yī)治療，標(biāo)本兼治，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢。臨床上，我們采用和營利水方聯(lián)合低劑量TA 2 mg 玻璃體腔內(nèi)注射，觀察其臨床療效，為黃斑水腫的中西醫(yī)結(jié)合治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016 年9 月—2018 年11 月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院眼科就診的符合以下西醫(yī)、中醫(yī)最終納入標(biāo)準(zhǔn)的RVO-ME 患者共51 例（51 只眼），包括視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞患者21 例（21 只眼），分支靜脈阻塞患者30 例（30 只眼），其中男性23 例（23 只眼），女性28 例（28 只眼），年齡在48～80（60.33±8.08）歲。所有患者均由一個(gè)醫(yī)師進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射治療，所有患者治療前均進(jìn)行充分的知情告知。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《眼科學(xué)八年制教材第二版》[7]，視網(wǎng)膜靜脈阻塞，（1）視力衰退,如果病變范圍累及至黃斑,則患者視力嚴(yán)重下降,對于年齡較大的患者,有或無視力障礙；（2）非缺血型：靜脈充盈、迂曲,沿血管散在出血,多為淺層線狀或片狀,直至周邊部,病程長者近中心四可見暗紅色花瓣?duì)畹狞S斑囊樣水腫或黃白色星芒狀硬性滲出；缺血型：視網(wǎng)膜大量淺層出血,多呈火焰狀或片狀濃厚出血,后極部較多,多累及黃斑,周邊部出血較少且小,大血管旁有多少不等的棉紙斑，后極部視網(wǎng)膜水腫，視盤邊界不清,視網(wǎng)膜靜脈顯著迂曲、擴(kuò)張，呈臘腸狀，血柱色暗，部分視網(wǎng)膜及血管被出血掩蔽，甚至出血進(jìn)入視網(wǎng)膜前或玻璃體，黃斑中心光反射(-)；（3）FFA：患者在FFA 下可見病變區(qū)域熒光素滲漏,靜脈充盈時(shí)間延長,部分靜脈可無熒光素充盈,同時(shí)出現(xiàn)與出血范圍一致的熒光遮擋，在晚期可出現(xiàn)側(cè)支充盈。造影動靜脈期可見黃斑區(qū)血管異常,晚期呈黃斑水腫表現(xiàn)。黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)：OCT 下黃斑部可見增厚，或可伴神經(jīng)上皮層間大小不等，形狀不規(guī)則的囊樣暗腔，部分患者伴神經(jīng)上皮層下液性暗腔。且黃斑中心區(qū)厚度≥250 μm。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫的診斷；（2）0.01＜最佳矯正視力≤1.0；（3）病程≤6 個(gè)月；（4）無青光眼病史及家族史；（5）眼壓≤21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；中醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)眼科學(xué)》[8]，納入瘀血阻絡(luò)，水濕內(nèi)停證型，（1）具有典型靜脈阻塞眼底臨床表現(xiàn)者；（2）符合中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)：無眼紅眼痛，視力驟降；可兼有頭昏目眩、胸悶、四肢麻木；舌質(zhì)黯，可有瘀斑，脈弦或脈細(xì)澀。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其它眼病者，例如青光眼、慢性結(jié)膜炎、角膜病變、其它視網(wǎng)膜及視神經(jīng)疾患者；（2）合并有嚴(yán)重心、腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等全身性疾?。唬?）精神類疾病患者；（4）臨床試驗(yàn)中過程中出現(xiàn)其它嚴(yán)重的并發(fā)疾病者，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、嚴(yán)重不良反應(yīng)，不能堅(jiān)持治療者。

1.3 病例分組和治療方法

采用前瞻性隨機(jī)對照研究，研究方案通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審核（倫理審議批件號：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會2018LCSY049），所有納入患者進(jìn)行充分的知情告知。將以上納入病例，隨機(jī)分為西醫(yī)對照組和中藥聯(lián)合治療組。由于患者脫落、失訪等原因，最終納入病例為西醫(yī)對照組23 例（23 只眼），中藥聯(lián)合治療組28 例（28 只眼）。

西醫(yī)對照組（23 例，23 只眼）：即TA 低劑量注射組，術(shù)前左氧氟沙星眼液點(diǎn)術(shù)眼3 d，每日3 次。術(shù)中常規(guī)消毒和表面麻醉。1ml 注射器抽取2 mg/0.05 ml TA，于術(shù)眼顳下方距角鞏緣后3.5～4 mm 處，針尖朝向眼球中心方向進(jìn)針，緩慢推注,針頭退出后立即用消毒棉棒壓迫針孔止血，指測眼壓Tn。術(shù)畢涂典必殊眼膏（美國Alcon 公司），單眼包扎。術(shù)后左氧氟沙星眼液點(diǎn)眼3 d，每日3 次。

中藥聯(lián)合治療組（28 例，28 只眼）：（1）玻璃體腔注射TA 2 mg（方法同上）；（2）服用和營利水方3 個(gè)月，每日1 劑，早晚各1 次。和營利水方藥組成：生地黃12g、當(dāng)歸12g、玄參12g、金銀花12g、蒲公英12g、丹參12 g、丹皮12 g、葛根12 g、豬苓12 g、茯苓12 g、澤瀉12 g、香附12 g、牛蒡子12 g。

1.4 療效指標(biāo)

1.4.1 最佳矯正視力(BCVA) 使用國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表進(jìn)行BCVA 的檢查，轉(zhuǎn)換成logMAR 視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4.2 黃斑中央視網(wǎng)膜厚度（CRT）采用OCT（Humphrey，德國Zeiss）檢測，測量患者患眼CRT 變化。如出現(xiàn)CRT 增加超過350 μm，則再次給以玻璃體腔注射2 mg 曲安奈德注射治療。

1.4.3 中醫(yī)臨床癥狀積分 觀察中醫(yī)臨床癥狀包括主癥3 項(xiàng)（視力驟降、視物變形、眼前暗影），次癥3 項(xiàng)（頭暈?zāi)垦?；胸悶脘脹；四肢麻木?記分標(biāo)準(zhǔn)如下：主癥3 項(xiàng)按照嚴(yán)重程度分別計(jì)6 分、4 分、2 分、0 分，次癥3 項(xiàng)按嚴(yán)重程度分別計(jì)3 分、2 分、1 分、0 分。比較2組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化情況。療效指數(shù)=（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%。

痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥70%，＜95%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%，＜70%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)＜30%。

隨診6 個(gè)月，觀察治療前及治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月，共4 次療效指標(biāo)結(jié)果。

1.4.4 玻璃體腔內(nèi)TA 注射次數(shù) 在測量患者患眼CRT 變化的過程中，如在治療后CRT 仍大于350 μm，則再次給予玻璃體腔注射TA 2 mg 治療。計(jì)算6 個(gè)月隨訪期內(nèi)注射總次數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，年齡、病程、術(shù)前眼壓、注射前后BCVA、CRT 和平均注射次數(shù)等計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。兩組間性別、病癥分型等計(jì)數(shù)治療采用χ2檢驗(yàn)。中醫(yī)癥狀積分療效評價(jià)等計(jì)數(shù)資料的兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料分析

2 組患者一般資料分析，患者年齡、性別、病程、視網(wǎng)膜靜脈阻塞類型、眼壓、治療前最佳矯正視力、黃斑中心厚度等基線特征比較，匹配性良好，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），2 組具有可比性（表1）。

2.2 最佳矯正視力（BCVA）的比較

使用國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表進(jìn)行BCVA 的檢查，轉(zhuǎn)換成logMAR 視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。西醫(yī)對照組23例，治療后1、3、6 個(gè)月時(shí)BCVA 與治療前比較均有提高（均P＜0.01），以注射后1 個(gè)月時(shí)視力最佳，以后逐漸下降，各時(shí)間點(diǎn)之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。中藥聯(lián)合治療組24 例，治療后1、3、6 個(gè)月時(shí)BCVA 與治療前比較均有提高（均P＜0.01），注射后1 個(gè)月和3 個(gè)月之間無差別(P＞0.05)，治療后6 個(gè)月時(shí)BCVA 較1個(gè)月和3 個(gè)月時(shí)均有下降，但仍優(yōu)于治療前（P＜0.01）。

2 組間比較（表2），1 個(gè)月時(shí)2 組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。3 個(gè)月、6 個(gè)月時(shí)，中藥聯(lián)合治療組優(yōu)于對照組(均P＜0.05）。

表1 2 組治療前基線數(shù)據(jù)比較

表2 各組BCVA 的比較（±s）

表2 各組BCVA 的比較（±s）

注：*同組治療前比較，P＜0.05；#同組上一時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05；&與西醫(yī)對照組同一時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05

2.3 黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（CRT）的比較

應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描(OCT)測量黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度。西醫(yī)對照組23 例，治療后1、3、6個(gè)月時(shí)CRT 與治療前比較均有下降（均P＜0.01）。注射后1、3 個(gè)月之間沒有差別（P＞0.05），治療后6 個(gè)月時(shí)CRT 較1、3 個(gè)月時(shí)均有增長，但仍優(yōu)于治療前（P＜0.01）。中藥聯(lián)合治療組28 例，治療后1、3、6 個(gè)月時(shí)CRT 與治療前比較均有下降（均P＜0.01），注射后1、3 個(gè)月之間沒有差別（P＞0.05），治療后6 個(gè)月時(shí)CRT 較1、3 個(gè)月時(shí)均有增長，但仍優(yōu)于治療前（P＜0.01）。

2 組間比較（表3），1 個(gè)月時(shí)2 組間CRT 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。3、6 個(gè)月時(shí)，中藥聯(lián)合治療組CRT 優(yōu)于對照組CRT(均P＜0.05）。

表3 2 組治療前后CRT 變化（±s）

表3 2 組治療前后CRT 變化（±s）

注：* 同組治療前比較，P＜0.05；#同組上一時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05；&與西醫(yī)對照組同一時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05

2.4 中醫(yī)癥狀積分療效評價(jià)

西醫(yī)對照組中醫(yī)癥狀療效有效率56.5%，中藥聯(lián)合治療組中醫(yī)癥狀療效有效率82.1%。2 組中醫(yī)癥狀療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=4.428，P=0.035)，治療組優(yōu)于西醫(yī)對照組（表4）。

表4 2 組中醫(yī)癥狀療效比較

2.5 注射次數(shù)比較

在隨訪的6 個(gè)月內(nèi)，其中有20 位患者接受了2次注射治療，有7 位患者接受了3 次注射治療。其中西醫(yī)對照組13 人接受2 次注射，4 位接受3 次注射，平均每人注射（1.91±0.67）次；中藥聯(lián)合治療組7 人接受2 次注射，3 人接受3 次注射，平均每人注射（1.46±0.69）次。兩組平均注射次數(shù)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.338，P=0.023）。

3 討論

TA 是一種人工合成的中效糖皮質(zhì)激素，可降低視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，穩(wěn)固血視網(wǎng)膜屏障。玻璃體內(nèi)注射TA 已被建議用于治療多種視網(wǎng)膜血管障礙(包括視網(wǎng)膜靜脈阻塞，糖尿病視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎等)的黃斑水腫。療效得到了普遍肯定。

前期本課題組研究比較了1、2、4 mg 三種劑量玻璃體注射治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫[9]，隨訪期為6 個(gè)月，進(jìn)行了療效和安全性的綜合比較分析，我們認(rèn)為1 mg TA 的玻璃體腔內(nèi)注射劑量副作用最小，安全性好，但是療效過短，回退較快。2 mg 和4 mg療效相當(dāng)，但2 mg 對于眼壓和晶狀體的副作用更小，安全性更好。所以，綜合分析認(rèn)為2 mg TA 是治療RVO-ME 的一個(gè)合適的劑量。但是，我們也觀察到無論注射劑量的大小，隨著藥物在玻璃體腔內(nèi)濃度逐漸降低，相當(dāng)一部分患者，在注射TA 3 個(gè)月以后出現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā)。根據(jù)藥物的半衰期，4 mg TA在人玻璃體內(nèi)的半衰期是（15.4±1.9)d，最長作用時(shí)間是（140±17)d[10]，與我們研究結(jié)果黃斑水腫在術(shù)后3 個(gè)月復(fù)發(fā)基本相符，符合藥物代謝規(guī)律。這一點(diǎn)在國外研究[11-12]也有報(bào)道,他們認(rèn)為目前還沒有明確的證據(jù)認(rèn)為單次的TA 注射能夠持續(xù)在6 個(gè)月之后繼續(xù)改善靜脈阻塞病例的視力和黃斑厚度，約在8 個(gè)月左右TA 治療作用消失殆盡。這也提示，TA 的注射只是從抑制血管滲出的角度改善了黃斑水腫，短期內(nèi)提高了視力，但是并沒有從血管回流受阻的基本病因上起到治標(biāo)治療，故療效不能持久。而中醫(yī)藥在治療血管阻塞方面有著明顯優(yōu)勢。這就提示在玻璃體內(nèi)注射了TA 治療靜脈阻塞性黃斑水腫的同時(shí)，還應(yīng)該從病因治療著手，積極結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥的活血化瘀、利水消腫的綜合治療，以期鞏固療效并減少反復(fù)注射的次數(shù)。

和營利水治療方案受血管炎經(jīng)典古方四妙勇安湯啟發(fā)，源于上海市名老中醫(yī)鄒菊生經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)長達(dá)20 余年臨床實(shí)踐，不斷優(yōu)化而成。針對本病“虛、熱、瘀”的病機(jī)，認(rèn)為病位在營，又和衛(wèi)、氣、血相關(guān)，血熱灼津成瘀，瘀滯脈絡(luò)，可致出血。與脈管炎有類似之處。方中生地黃、當(dāng)歸、玄參、金銀花、蒲公英、牛蒡子和營清熱，丹參、丹皮、葛根清熱活血化瘀，豬苓、茯苓、澤瀉利水消腫，香附理氣行氣，氣行則血行，旨在活血化瘀、和營清熱、利水消腫。方中活血藥的應(yīng)用，針對視網(wǎng)膜靜脈阻塞發(fā)病根本原因，行氣活血疏通視網(wǎng)膜血管阻塞，活血化瘀，促進(jìn)出血吸收，改善血管障礙；全方重用和營清熱藥，意在減少血管的滲出，輔以利水藥的應(yīng)用，共奏利水消腫之效。該方在眼科使用多年，對于靜脈阻塞性黃斑水腫以及糖尿病性黃斑水腫均有較好療效[13-14]。

本課題通過聯(lián)合應(yīng)用低劑量2 mg TA 玻璃體腔內(nèi)注射，迅速消退黃斑水腫，同時(shí)輔以和營利水方。TA 能夠穩(wěn)定血視網(wǎng)膜屏障，減少滲出，迅速消退水腫。和營利水方能和營清熱、活血化瘀，改善視網(wǎng)膜血管堵塞，改善眼底血流動力學(xué)，協(xié)同TA 治療，標(biāo)本兼治，共奏利水消腫的療效。通過對照組和實(shí)驗(yàn)組之間的比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用中藥，可以延長藥物療效，在注射后3 個(gè)月以后，療效優(yōu)于單純應(yīng)用TA 注射病例。這樣就能達(dá)到療效持久，避免重復(fù)注射的副作用。中西醫(yī)聯(lián)合治療，提高了臨床療效、減少其單次注射劑量和注射頻率，并且有助于減輕靜脈阻塞性眼底瘀血狀態(tài)，促進(jìn)眼底出血的吸收，減輕眼底的滲出水腫，提高患者視力，縮短病程，改善患者中醫(yī)證候。本次實(shí)驗(yàn)提出一種治療靜脈阻塞性黃斑水腫中西醫(yī)結(jié)合的治療方案，為患者提供療效顯著而且價(jià)格低廉的治療手段，為臨床治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫開辟新的思路。