張雪利

摘要：近年來，糖尿病痛性神經(jīng)病變（PDN）成為內(nèi)分泌領(lǐng)域難以攻克的問題，中樞敏化及炎癥反應(yīng)是其發(fā)病的重要機(jī)制。甲基乙二醛（MGO）作為晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的一種前體，能快速生成AGEs，可以通過蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾致中樞敏化，提示MGO可能參與了PDN的發(fā)生發(fā)展。維生素D具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，1，25（OH）2D3是其活性形式，已有研究表明VitD3可以抑制2型糖尿病患者炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，對預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展和糖尿病并發(fā)癥的改善具有很好的作用，但具體機(jī)制不明確。MGO與1，25（OH）2D3是否可能介導(dǎo)了糖尿病痛性神經(jīng)病變的機(jī)制，兩者之間是否存在一定的相關(guān)性，國內(nèi)外尚鮮有相關(guān)報道。因此，本研究就MGO及1，25（OH）2D3與糖尿病痛性神經(jīng)病變的相關(guān)性及兩者之間關(guān)系進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿病痛性神經(jīng)病變;甲基乙二醛;1，25-二羥維生素D3

中圖分類號：R587.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.19.015

文章編號：1006-1959（2019）19-0047-04

Correlation Between Serum 1，25（OH）2D3，MGO and Painful Neuropathy in Type 2 Diabetes

ZHANG Xue-li

（Department of Geriatrics，Ganzhou People's Hospital，Ganzhou 341000，Jiangxi，China）

Abstract：In recent years， diabetic painful neuropathy （PDN） has become a difficult problem for scholars in the field of endocrinology. Central sensitization and inflammatory response are important mechanisms for its pathogenesis. Methylglyoxal （MGO）， a precursor of advanced glycation end products （AGEs）， can rapidly generate AGEs， which can be centrally sensitized by post-transcriptional modification of proteins， suggesting that MGO may be involved in the development of PDN.Vitamin D has anti-inflammatory and immunoregulatory functions，1，25（OH）2D3 is its active form. It has been shown that VitD3 can inhibit the expression of inflammatory cytokines in patients with type 2 diabetes， suggesting a good effect on preventing the development of type 2 diabetes and improving the complications of diabetes. But the specific mechanism is not clear. Whether MGO and 1，25（OH）2D3 may mediate the mechanism of diabetic painful neuropathy， there is a certain correlation between them， and there are few reports at home and abroad. Therefore， this study reviewed the relationship between MGO and 1，25（OH）2D3 and diabetic painful neuropathy and the relationship between the two.

Key words：Diabetic painful neuropathy;Methylglyoxal;1，25-dihydroxyvitamin D3

2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率為2.8%～78.8%[1]，其中痛性神經(jīng)病變的發(fā)病率約為25%，新的診斷及治療方法層出不窮，但治療效果大相徑庭，是否有其他機(jī)制參與尚不清楚，因此研究其發(fā)病機(jī)制成為近期研究熱點(diǎn)之一。神經(jīng)性疼痛是傷害感受系統(tǒng)適應(yīng)不良的表現(xiàn)，多個機(jī)制參與了神經(jīng)性疼痛的發(fā)生和發(fā)展。疼痛的機(jī)制不具有疾病特異性，同樣的機(jī)制可以表現(xiàn)在不同疾病中;疼痛機(jī)制也不具有癥狀特異性，不同的機(jī)制可能誘發(fā)相同的癥狀;多種疼痛的機(jī)制可以表現(xiàn)在同一個病人身上。因此，糖尿病痛性神經(jīng)病變（painful diabetic neuropathy，PDN）的機(jī)制復(fù)雜，其中最常見的炎癥信號通路為眾多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，國外的研究表明，在神經(jīng)病理性疼痛模型試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)節(jié)即脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié)（Dorsal Root Ganglia，DRG）中炎癥信號因子的基因表達(dá)水平均高于正常人，結(jié)果提示炎癥因子參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病[2-4]。UKPDS等一些大型研究結(jié)果均證實(shí)了糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)原因在于高血糖，而醛糖還原酶抑制劑正是通過抑制高糖產(chǎn)物發(fā)揮藥效，但在臨床上治療糖尿病神經(jīng)病變效果并不理想，可見，還有其他多種機(jī)制參與。甲基乙二醛（methylglyoxal，MGO）可以使糖尿病患者背根神經(jīng)節(jié)中樞敏化，1，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]，簡稱VitD3具有抗炎作用，對糖尿病患者血糖及并發(fā)癥有一定作用。因此，本文就1，25（OH）2D3參與糖尿病神經(jīng)病變的可能機(jī)制作綜述。

1 1，25（OH）2D3與2型糖尿病

韓國的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，低維生素D在2型糖尿病患者中普遍存在，且維生素水平越低2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險越高[5]。另一項(xiàng)國外研究也發(fā)現(xiàn)，血清25（OH）2D3濃度在2型糖尿病患者中低于正常人群[6]。Wieder-Huszla S等[7]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏的年輕人代謝綜合征、2型糖尿病的風(fēng)險增加，且其缺乏水平與代謝綜合征各組分呈負(fù)相關(guān)，這與前兩者的研究結(jié)果一致。提示維生素D可能與2型糖尿病的發(fā)病相關(guān)。

國內(nèi)學(xué)者針對2型糖尿病患者實(shí)施的病例對照研究，結(jié)果表明胰島素分泌功能和25（OH）D相關(guān)，但25（OH）D與胰島素抵抗的關(guān)系兩者的結(jié)果不一致[8，9]。因此，維生素D是否與2型糖尿病患者的胰島功能相關(guān)尚存在爭議，需要多中心的大型臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2 1，25（OH）2D3與2型糖尿病痛性神經(jīng)病變

大量研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗和炎癥同時參與了動脈粥樣硬化及2型糖尿病的發(fā)病，而炎癥反應(yīng)與糖尿病多種微血管并發(fā)癥相關(guān)，因此“抗炎治療”可能是2型糖尿病并發(fā)癥防治的一種新方向。Seham E等[10]研究表明，果蠅樣受體（TLRs）信號表達(dá)的不同與胰島素抵抗、脂肪細(xì)胞炎癥反應(yīng)存在相關(guān)性，而且給予1，25（OH）2D3干預(yù)能使TLR2和TLR4 mRNA和蛋白的表達(dá)下調(diào)。同時，在2型糖尿病患者的外周血檢測到TLR4 的表達(dá)較正常人明顯增高[11]，炎性因子的水平也明顯增高，與潘佳秋等[12]的研究結(jié)果一致。陸海英等[13]研究同樣地發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的外周血中TLR4 mRNA的表達(dá)及TNF-α的濃度明顯增高，且兩者呈線性關(guān)系。上述研究結(jié)果均提示在患有2型糖尿病時可能激活TLR4通路，引發(fā)了2型糖尿病的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。

Alam U等[14]研究顯示，2型糖尿病無周圍神經(jīng)病變的患者與合并周圍神經(jīng)病變者相比，維生素D水平有明顯差異，進(jìn)一步分析提示維生素D缺乏是糖尿病神經(jīng)病變患者發(fā)病的一個獨(dú)立危險因素。He R等[15]針對861例2型糖尿病神經(jīng)病變患者進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素在2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中顯著缺乏。Shillo P等[16]的一項(xiàng)病例對照研究表明，2型糖尿病痛性神經(jīng)病變患者的維生素D3水平較無神經(jīng)病變及健康人群均明顯降低，提示活性維生素D3可能也參與了糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)生。研究表明[17]，給予維生素D補(bǔ)充治療，可減輕2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的疼痛，改善睡眠質(zhì)量。以上研究均提示，維生素D在糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了一定作用，以下將進(jìn)一步對其具體發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

2.1 1，25（OH）2D3對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用 ?維生素D有一種特異性結(jié)合蛋白，即維生素D依賴型鈣結(jié)合蛋白D28k（calbindin D28k），其在中樞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)中均有廣泛分布，且對神經(jīng)元的發(fā)育、調(diào)控神經(jīng)元的凋亡及在神經(jīng)變性疾病中發(fā)揮重要作用[17]，因此，維生素D的缺乏可能對神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)病有一定作用。研究表明，給予補(bǔ)充維生素D3，中樞神經(jīng)內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)，而后者與減少神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激、清除自由基，避免神經(jīng)細(xì)胞損傷密切相關(guān)[18，19]。眾所周知，神經(jīng)生長因子對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育起重要作用，一方面具有營養(yǎng)及保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用，另一方面可以修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，因此，1，25（OH）2D3可能阻止神經(jīng)系統(tǒng)受損，起到重要保護(hù)作用。

2.2維生素D對炎癥因子的抑制作用 ?在糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制中，炎癥信號通路發(fā)揮了一定作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2D3具有合成前列腺素、降低炎癥反應(yīng)的作用，因此，在臨床上可能對抗炎有一定效果，進(jìn)一步研究分析發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏越嚴(yán)重，神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)越明顯，糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)展越快。

2.3維生素D與動脈粥樣硬化 ?1，25（OH）2D3一方面對抑制乙?；皩ρ趸偷兔芏戎鞍椎臄z取起重要作用，另一方面可直接促進(jìn)動脈血管壁上一些相關(guān)蛋白的表達(dá)，減緩動脈粥樣硬化發(fā)展進(jìn)程，從而對神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)血管的減少起到抑制作用，避免糖尿病患者神經(jīng)受損。

2.4維生素D與相關(guān)蛋白酶 ?有研究發(fā)現(xiàn)[20]，糖尿病神經(jīng)病變患者的基質(zhì)金屬蛋白酶水平的表達(dá)明顯增高，而鈣離子及鋅離子對其降解及重塑起到重要調(diào)控作用。而另一項(xiàng)相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，糖尿病神經(jīng)病變可引起在基質(zhì)蛋白酶水平升高的患者中維生素D缺乏[21]，可能刺激了一些特異性因子表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致神經(jīng)病變的發(fā)生。

有研究表明，糖尿病神經(jīng)病變患者的感覺異常和麻木癥狀可能與維生素D缺乏有相關(guān)性，可能與神經(jīng)功能缺損和電生理以及副交感神經(jīng)功能障礙方面也存在關(guān)聯(lián)。此外，證據(jù)等級更高的一些薈萃分析表明，血清維生素D水平在糖尿病神經(jīng)病變患者組中較無神經(jīng)病變組顯著降低[22，23]。由此推斷，維生素D3在糖尿病神經(jīng)病變中可能發(fā)揮了一定作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病率中維生素D缺乏比例占一半以上，校正混雜因素后，糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生與維生素D缺乏之間仍具有相關(guān)性[24，25]。一項(xiàng)臨床病例觀察性研究及動物實(shí)驗(yàn)[26，27]，均表明2型糖尿病神經(jīng)病變與維生素D水平相關(guān)，給予補(bǔ)充維生素D3后，患者神經(jīng)病變相關(guān)臨床癥狀明顯緩解，另有研究發(fā)現(xiàn)給予51例維生素D不足的DPN患者，口服維生素D后患者肢端疼痛癥狀得到明顯的緩解[28]。一項(xiàng)開放性前瞻性研究表明，每日給予維生素D3補(bǔ)充可使視覺模擬評分（VAS）較發(fā)病前下調(diào)50%[29]。近日一項(xiàng)病例對照研究也發(fā)現(xiàn)，給予維生素D3治療，可以改善神經(jīng)病殘疾評分[30]?？梢?，維生素D3缺乏在糖尿病痛性神經(jīng)病變的重要作用，上述研究均為臨床治療提供了一個合適的參考值，但有效劑量及安全性尚需大量臨床研究。Karachalias N等[31]認(rèn)為，常規(guī)劑量的補(bǔ)充VitD并不能發(fā)揮抗炎作用，只有當(dāng)其達(dá)到大于常規(guī)給藥劑量的100倍甚至到1000倍時才具有上述抗炎作用。因此，應(yīng)用VitD及其類似物的時機(jī)及有效的安全劑量有待于進(jìn)一步研究。

目前關(guān)于活性維生素D3與糖尿病痛性神經(jīng)病變的機(jī)制研究，國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報道，國外的大量有關(guān)此方面的研究缺乏對照組，存在一定缺陷[32-35]。

3 MGO與1，25（OH）2D3的聯(lián)系

MGO及1，25（OH）2D3都可能通過炎癥信號通路介導(dǎo)了糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)生，兩者之間可能存在一定的相關(guān)性，但尚需臨床研究進(jìn)一步證實(shí)[36-38]。1，25（OH）2D3一方面可直接促進(jìn)胰島素的合成和分 ?泌[39]，另一方面可改善胰島素的敏感性，發(fā)揮降糖作用，對糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病起重要作用[40]，高血糖是糖尿病神經(jīng)發(fā)病機(jī)制中的一個重要因素，晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation products，AGEs）作為其重要通路之一，在神經(jīng)功能受損機(jī)制中發(fā)揮重要作用，而MGO作為AGEs的前體物質(zhì)，對神經(jīng)系統(tǒng)損傷也發(fā)揮一定作用。

MGO在體內(nèi)主要經(jīng)過乙二醛酶Ⅰ系統(tǒng)代謝，故體內(nèi)存在的MGO含量微乎其微。但在糖尿病患者中，高血糖促進(jìn)糖基化反應(yīng)和多元醇途徑生成MGO?；钚跃S生素D3可降低胰島素敏感性，抑制高糖代謝下生成過多的MGO及AGEs，延緩糖尿病及其慢性并發(fā)癥的進(jìn)展。研究顯示[41]，87例糖尿病合并周圍神經(jīng)病變者較無周圍神經(jīng)病變者病程更長，HbA1c水平更高，其平均維生素D水平亦低于不合并周圍神經(jīng)病變者（36.9 nmol/L vs 58.32 nmol/L），并指出維生素D缺乏是糖尿病周圍神經(jīng)病變的獨(dú)立危險因素。

但目前臨床上補(bǔ)充維生素D遠(yuǎn)沒有補(bǔ)鈣受重視，維生素D缺乏者也未得到積極治療，故應(yīng)加強(qiáng)對這方面的研究，特別是對糖尿病病程長、持續(xù)血糖控制不佳、有多種慢性并發(fā)癥和高齡患者，積極給予維生素D的補(bǔ)充，對于糾正糖代謝紊亂，減少延緩糖尿病各種慢性并發(fā)癥尤其是糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。

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