孫靜潔 王 琪

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院,蘭州730000)

重癥肌無(wú)力(Myasthenia gravis,MG)是一種由神經(jīng)、肌肉接頭部位傳遞功能障礙引起的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無(wú)力或易疲勞，且活動(dòng)后癥狀加重，經(jīng)休息后癥狀減輕[1]。數(shù)據(jù)報(bào)道顯示：重癥肌無(wú)力患病率為(77～150)/100萬(wàn)，年發(fā)病率為(4～11)/100萬(wàn)，女性發(fā)病率略高于男性[2]。臨床研究表明：重癥肌無(wú)力發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，普遍認(rèn)為與自身免疫有關(guān)，其嚴(yán)重影響患者的身體健康及生活[3]。糖皮質(zhì)激素(GCS)是MG患者中常用的治療藥物，在多數(shù)患者中能取得良好的治療效果，但是部分患者用藥時(shí)出現(xiàn)病情加重，再加上長(zhǎng)時(shí)間大劑量給予GCS藥物，其安全性較低，激素并發(fā)癥較多[4,5]。硫唑嘌呤在體內(nèi)幾乎全部轉(zhuǎn)變成6-巰基嘌呤而起作用。它可通過(guò)對(duì)RNA代謝的干擾而具有免疫抑制作用。如小劑量長(zhǎng)期存在于培養(yǎng)基中，可抑制致敏的淋巴細(xì)胞在體外的殺傷細(xì)胞作用。硫唑嘌呤在重癥肌無(wú)力的治療中，尤其是對(duì)于類(lèi)固醇激素治療不佳者，比較多用且有較好的治療效果。目前小劑量激素與硫唑嘌呤片聯(lián)合用于重癥肌無(wú)力的治療，臨床效果及對(duì)細(xì)胞免疫水平的影響研究較少[6,7]。因此，本文采用隨機(jī)對(duì)照方法開(kāi)展研究，探討小劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑在Ⅰ、Ⅱ型重癥肌無(wú)力患者中的臨床效果及對(duì)細(xì)胞免疫水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年5月～2018年2月來(lái)本院治療的Ⅰ、Ⅱ型重癥肌無(wú)力患者84例作為研究對(duì)象，電腦抽取隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組(n=42)和觀察組(n=42)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合重癥肌無(wú)力診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②近3個(gè)月未給予其他方法治療，能在醫(yī)囑下完成相關(guān)檢查、治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在藥物禁忌癥或其他硫唑嘌呤片治療禁忌癥；②合并難以控制的高血壓、心臟病、潰瘍病、糖尿病或感染者；③合并精神異?；虬橛袗盒阅[瘤者。本研究均在醫(yī)院倫理委員會(huì)監(jiān)管下完成，兩組臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 對(duì)照組：給予溴吡斯的明與潑尼松治療。每次取溴吡斯的明(上海中西三維藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020867)60 mg，4次/d口服；醋酸潑尼松(上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020675)30 mg，1次/d口服；觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合硫唑嘌呤治療，予以硫唑嘌呤片(上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H31021422)每次50 mg，2次/d口服[9,10]。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)重癥肌無(wú)力癥狀評(píng)分。采用通用重癥肌無(wú)力癥狀評(píng)分量表對(duì)兩組治療前、治療2周后復(fù)視、面肌、咀嚼、吞咽、瞼下垂、發(fā)音、左上肢、右上肢、頭部、左下肢、右下肢及呼吸肌功能進(jìn)行評(píng)估，每項(xiàng)總分100分，得分越高，治療效果越理想[11，12]。(2)細(xì)胞免疫水平。兩組治療前、治療2周后次日早晨取空腹靜脈血5 ml，4 500 g離心20 min,血清后采用流式細(xì)胞儀測(cè)定兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平[12-14]。(3)藥物安全性。統(tǒng)計(jì)并記錄兩組治療后消化道癥狀、高血壓、體重異常、感染及高血脂發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1兩組重癥肌無(wú)力癥狀評(píng)分比較 兩組治療前重癥肌無(wú)力癥狀評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1；觀察組治療后復(fù)視、面肌、咀嚼、吞咽、瞼下垂、發(fā)音、左上肢、右上肢、頭部、左下肢、右下肢及呼吸肌功能評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2兩組T淋巴細(xì)胞水平比較 兩組治療前T淋巴細(xì)胞水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組治療后CD8+水平高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 兩組臨床資料比較

Tab.1 Comparison of clinical data between two groups

Clinical informationObservation groupControl groupt/χ2PGenderMale18171.221>0.05Female2425Age(years)36.79±4.5536.17±4.362.109>0.05Course(years)7.53±1.237.55±1.263.291>0.05Clinical stageRelief period22210.784>0.05Acute phase2021Pathological typingNormal thymus18171.295>0.05Thymic hyperplasia1618Thymoma87

Myasthenia gravis scoreObservation groupBefore treatmentAfter treatmentControl groupBefore treatmentAfter treatmentDiplopia45.39±5.6181.23±7.311)2)45.40±5.6364.35±4.592)Facial muscle46.73±5.6785.34±7.611)2)46.87±5.7164.22±4.342)Chew49.98±6.1279.98±6.621)2)49.91±6.0961.23±4.362)Swallowing43.24±5.3681.09±7.301)2)43.12±5.32 60.22±4.532)Drooping60.11±7.5382.35±6.741)2)60.15±7.5466.41±6.982)pronunciation41.21±5.3580.44±7.291)2)41.20±5.3665.63±6.992)Left upper limb40.87±5.1282.31±7.321)2)41.85±5.1560.34±5.132)Right upper limb47.84±5.7183.29±7.451)2)47.53±5.6871.24±7.312)Head48.22±5.4583.12±7.431)2)48.18±5.4373.69±7.452)Left lower limb50.11±5.9880.22±7.271)2)50.10±5.9568.95±7.282)Right lower limb56.63±7.5183.29±7.471)2)55.77±7.5863.29±7.342)Respiratory muscle function58.32±6.5684.11±7.511)2)56.19±6.4962.78±7.312)

Note：Compared with the control group,1)P<0.05;compared with before treatment,2)P<0.05.

GroupsCD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+Observation groupBefore treatment67.41±5.5343.42±5.3518.85±2.302.30±0.53After treatment56.74±3.4125.63±4.6929.41±4.350.87±0.12t12.18410.89312.18510.834P0.0000.0000.0000.000Control groupBefore treatment67.34±5.5143.12±5.3118.84±2.292.29±0.51After treatment60.86±4.5933.98±5.0923.45±3.311.45±0.32t11.2819.88413.29514.093P0.0000.0000.0000.000tobservation group vs control group10.89315.39512.10512.189Pobservation group vs control group0.0000.0000.0000.000

表4 兩組安全性比較[n(%)]

Tab.4 Comparison of safety between two groups[n(%)]

GroupsnGastrointestinal symptomsHypertensionAbnormal weightInfectionHyperlipidemiaObservation group421(2.38)0(0.00)1(2.38)1(2.38)0(0.00)Control group420(0.00)1(2.38)0(0.00)2(4.76)1(2.38)χ2/1.2940.7810.9980.2852.125P/0.3920.5780.1250.0770.493

2.3兩組安全性比較 觀察組與對(duì)照組治療后消化道癥狀、高血壓、體重異常、感染及高血脂發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

3 討論

重癥肌無(wú)力發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，普遍認(rèn)為是一種自身免疫系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響患者健康及生活[15]。目前，臨床上對(duì)于重癥肌無(wú)力多以藥物治療、血漿置換、手術(shù)治療為主，不同治療方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，但是患者選擇何種治療方法存在爭(zhēng)議[16，17]。近年來(lái)，硫唑嘌呤片在重癥肌無(wú)力患者的治療，得到應(yīng)用，且效果理想。本研究中，觀察組治療后復(fù)視、面肌、咀嚼、吞咽、瞼下垂、發(fā)音、左上肢、右上肢、頭部、左下肢、右下肢及呼吸肌功能評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)，由此說(shuō)明：將硫唑嘌呤片用于重癥肌無(wú)力患者的治療中能改善患者癥狀，利于患者恢復(fù)。硫唑嘌呤片是重癥肌無(wú)力患者中常用的治療藥物，可以通過(guò)對(duì)RNA代謝的干擾而具有免疫抑制作用，且小劑量藥物即可產(chǎn)生明顯的細(xì)胞免疫抑制作用，而大劑量的藥物則能抑制體液免疫[18，19]。臨床研究表明：硫唑嘌呤片用于MG患者中通過(guò)抑制相關(guān)各細(xì)胞因子的產(chǎn)生與表達(dá)從而抑制T細(xì)胞的活化[20]。硫唑嘌呤片用于重癥肌無(wú)力患者中能抑制TNF-α的產(chǎn)生，且硫唑嘌呤片濃度越高，TNF-α表達(dá)水平越低[21，22]。臨床上，將小劑量激素聯(lián)合硫唑嘌呤片用于重癥肌無(wú)力患者的治療中，效果理想，能發(fā)揮不同藥物優(yōu)勢(shì)，并且兩種藥物的聯(lián)合使用并未增加并發(fā)癥發(fā)生率，藥物安全性較高[23，24]。本研究中，觀察組與對(duì)照組治療后消化道癥狀、高血壓、體重異常、感染及高血脂發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明小劑量激素聯(lián)合硫唑嘌呤片用于重癥肌無(wú)力患者的治療，并發(fā)癥發(fā)生率較低，有助于提高患者依從性和耐受性。

重癥肌無(wú)力的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素過(guò)程，常伴有免疫水平的異常，由細(xì)胞免疫途徑、乙酰膽堿受體抗體途徑介導(dǎo)產(chǎn)生的自身免疫性疾病，患者發(fā)病后機(jī)體內(nèi)T輔助細(xì)胞水平、分泌的細(xì)胞因子水平將會(huì)出現(xiàn)異常，從而造成血清調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)多種細(xì)胞因子、T細(xì)胞依賴(lài)抗體增高[25]。目前，Tregs在臨床MG發(fā)病中的作用引起醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注，CD4+細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及CD4+/CD8+細(xì)胞均被視為T(mén)regs的代表[26，27]。對(duì)于正常人而言，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，但是對(duì)于重癥肌無(wú)力患者由于機(jī)體免疫水平持續(xù)升高，導(dǎo)致機(jī)體免疫發(fā)生失衡，表現(xiàn)為CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高及CD8+水平降低[28，29]。臨床上將小劑量激素聯(lián)合硫唑嘌呤片用于重癥肌無(wú)力患者中，有助于降低患者機(jī)體細(xì)胞免疫水平，促進(jìn)患者早期恢復(fù)[30]。本研究中，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組治療后CD8+水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明小劑量激素聯(lián)合硫唑嘌呤片在重癥肌無(wú)力患者的治療中有助于調(diào)整機(jī)體的免疫紊亂，改善患者的病況。

綜上所述，小劑量激素聯(lián)合硫唑嘌呤片用于Ⅰ、Ⅱ型重癥肌無(wú)力患者的治療中有助于改善患者癥狀，降低細(xì)胞免疫水平，并未增加藥物不安全性，值得推廣應(yīng)用。