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“中國(guó)神藥”青蒿素的前世今生

2019-11-21 15:11方健
科學(xué)24小時(shí) 2019年10期
關(guān)鍵詞:抗瘧瘧原蟲紅斑狼瘡

方健

2011年,中國(guó)科學(xué)家屠呦呦因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)青蒿素(一種用于治療瘧疾的藥物)而獲得拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。因?yàn)槠裼薪咏种坏睦箍霜?jiǎng)獲得者隨后獲得了諾貝爾獎(jiǎng),所以拉斯克獎(jiǎng)也常被科學(xué)界看作是諾貝爾獎(jiǎng)的“風(fēng)向標(biāo)”。果不其然,因?yàn)榍噍锼卦谑澜缧l(wèi)生領(lǐng)域內(nèi)所作出的卓越貢獻(xiàn),其主要發(fā)現(xiàn)者屠呦呦于2015年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。在自然科學(xué)領(lǐng)域,屠呦呦是第一位獲得諾貝爾獎(jiǎng)的中國(guó)本土科學(xué)家,同時(shí)也是華人科學(xué)家中第一位諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者。該獎(jiǎng)項(xiàng)是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域獲得的最高獎(jiǎng)項(xiàng),也是我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域內(nèi)獲得的最高獎(jiǎng)項(xiàng)。

汲取中華智慧的青蒿素

青蒿素是針對(duì)瘧疾的治療藥物。瘧疾是一種由瘧原蟲引發(fā)的蟲媒傳染病,主要由蚊蟲叮咬進(jìn)行傳播。該病主要表現(xiàn)為間歇性發(fā)冷、發(fā)熱、出汗。如果未及時(shí)進(jìn)行針對(duì)性的治療,該病可迅速致人死亡。古時(shí)人們對(duì)這種疾病束手無(wú)策,患上此病的死亡率極高。清朝康熙皇帝也曾得過(guò)瘧疾,太醫(yī)們?cè)囉昧烁鞣N方法皆無(wú)濟(jì)于事,若非西洋傳教士獻(xiàn)上金雞納霜,康熙皇帝的人生或許就將被瘧疾所終結(jié)。皇帝得了瘧疾尚且九死一生,足以說(shuō)明瘧疾這種疾病的兇險(xiǎn)。

青蒿素雖然叫了青蒿的名,但它其實(shí)并不來(lái)自青蒿。據(jù)屠呦呦本人1987年的考證,該錯(cuò)誤來(lái)源于日本學(xué)者在《本草綱目》的日文譯本初版中張冠李戴,把“青蒿”的名稱給了另一種不產(chǎn)青蒿素的植物,并且這種用法沿用至今。所以現(xiàn)在植物學(xué)上所說(shuō)的青蒿并不產(chǎn)青蒿素,而古籍《肘后備急方》、《本草綱目》中所述的“青蒿”也不是如今的“青蒿”,而是指“黃花蒿”。

青蒿素標(biāo)本,青蒿素,青蒿素制品

1967年越南戰(zhàn)爭(zhēng)期間,瘧疾橫行,傳統(tǒng)抗瘧藥物奎寧療效不佳,瘧疾對(duì)美越雙方的參戰(zhàn)人員均造成嚴(yán)重的威脅,部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力因此急劇下降。從某種程度上來(lái)說(shuō),能否盡快擁有抗瘧特效藥成為決定戰(zhàn)爭(zhēng)勝負(fù)的關(guān)鍵因素之一。作為擁有多家制藥巨頭的美國(guó)投入大量的精力,試圖找到療效確切的抗瘧藥物,然而直到戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束仍一無(wú)所獲。

越南因長(zhǎng)期戰(zhàn)亂,國(guó)家積貧積弱,根本無(wú)力自主開發(fā)抗瘧藥物,遂求助于我國(guó)。面對(duì)鄰國(guó)的求助,在充分評(píng)估復(fù)雜的國(guó)際形勢(shì)后,國(guó)家科學(xué)技術(shù)委員會(huì)與總后勤部受命于1967年5月23日牽頭組成“瘧疾防治研究領(lǐng)導(dǎo)小組”,一個(gè)旨在援外備戰(zhàn)的抗瘧新藥研發(fā)項(xiàng)目啟動(dòng),史稱“523項(xiàng)目”。后世所知的青蒿素類藥物即來(lái)源于該項(xiàng)目。

“523項(xiàng)目”啟動(dòng)后,屠呦呦所在的研究小組篩選了包括黃花蒿在內(nèi)的中草藥單、復(fù)方數(shù)百種,但試驗(yàn)效果均不理想。經(jīng)過(guò)反復(fù)的資料檢索,屠呦呦在東晉葛洪所著的《肘后備急方》中找到靈感,她認(rèn)為古人所作的“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之”的描述,即未采用煎煮而用絞取的方法處理青蒿,可能是由于煎煮所需的高溫會(huì)破壞某些有效成分。于是,研究小組開始嘗試采用低沸點(diǎn)溶劑乙醚來(lái)進(jìn)行有效成分的提取,并成功獲得了具有優(yōu)良抗瘧性能的黃花蒿乙醚提取物。隨后,研究小組開展了在提取物中尋找有效化合物的工作。歷經(jīng)一次又一次的失敗后,研究小組于1972年11月8日分離提純得到了一個(gè)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中提示有抗瘧效果的化合物。但1973年在海南進(jìn)行的初次臨床驗(yàn)證中,該化合物所制成的片劑效果不夠理想,5例接受該化合物治療的瘧疾患者中僅有3例癥狀出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。經(jīng)過(guò)研究小組的反復(fù)核查,最終發(fā)現(xiàn)原因可能是該化合物片劑崩解性能不達(dá)標(biāo),導(dǎo)致藥物釋放量不夠。改進(jìn)技術(shù)后的第2 次臨床試驗(yàn)取得了空前的成功,藥物抗瘧有效率達(dá)到100%。該化合物也就是如今鼎鼎有名的青蒿素,其衍生物包括雙氫青蒿素、蒿甲醚等。

青蒿素的神奇療效

青蒿素是藥效較強(qiáng)且毒性低的抗瘧藥物,主要通過(guò)破壞瘧原蟲的膜結(jié)構(gòu)而抑制其生長(zhǎng)繁殖,現(xiàn)已基本取代了傳統(tǒng)抗瘧藥物奎寧,成為治療瘧疾的中流砥柱。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù),自2000年起,已有數(shù)百萬(wàn)因使用青蒿素類藥物,從而避免了瘧疾致死的病例。其衍生物蒿甲醚、青蒿酯鈉等與其作用類似,對(duì)鼠瘧、人瘧等均有明顯的抑制作用。

同時(shí),青蒿素類藥物可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、細(xì)胞毒作用、抑制血管生成及增加放化療敏感性等多種方式抑制腫瘤細(xì)胞。

東晉葛洪所著的《肘后備急方》?瘧疾主要由蚊蟲叮咬進(jìn)行傳播

1982年,有研究者發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物還可用于治療血吸蟲病。在其他研究中,有研究者發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物對(duì)耶氏肺孢子蟲和陰道毛滴蟲也有殺傷作用。

現(xiàn)有的科學(xué)研究結(jié)果表明,青蒿素類藥物對(duì)免疫系統(tǒng)(調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫等)、心血管系統(tǒng)(減慢心率、抗心律失常等)等皆有一定作用,對(duì)病毒、真菌也有不同程度的抑制。

青蒿素的新貢獻(xiàn)

目前,國(guó)際醫(yī)學(xué)界針對(duì)青蒿素的研究進(jìn)展主要涉及兩個(gè)領(lǐng)域:一是針對(duì)瘧原蟲對(duì)青蒿素耐藥問(wèn)題的研究;二是針對(duì)青蒿素用于紅斑狼瘡的治療研究。

在青蒿素被發(fā)現(xiàn)之前,奎寧作為抗瘧疾的一線藥物已經(jīng)有相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間,瘧原蟲對(duì)奎寧產(chǎn)生了耐藥性,使得瘧疾在全球范圍內(nèi)有死灰復(fù)燃的趨勢(shì)。青蒿素因?yàn)樽陨淼膬?yōu)勢(shì)(耐藥少、療效好、價(jià)格低)已逐漸取代奎寧成為治療瘧疾的首選藥物。

然而,隨著時(shí)間的推移,青蒿素也不可避免地面臨“耐藥性”難題的挑戰(zhàn)。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2018年世界瘧疾報(bào)告》中指出,瘧原蟲對(duì)青蒿素類藥物逐漸產(chǎn)生的耐藥性是全球瘧疾防治面臨的最大挑戰(zhàn)。近年來(lái)東南亞國(guó)家的多項(xiàng)研究表明,瘧疾患者在采用青蒿素聯(lián)合療法(即“青蒿素類藥物”聯(lián)合“其他抗瘧藥”療法)的治療過(guò)程中,瘧原蟲清除速度變緩,提示瘧原蟲可能對(duì)青蒿素產(chǎn)生了耐藥性。青蒿素作為全球抗瘧的最重要武器,一旦出現(xiàn)普遍耐藥情況,就有可能重新導(dǎo)致瘧疾的大面積爆發(fā)。

針對(duì)日益嚴(yán)峻的耐藥形勢(shì),屠呦呦團(tuán)隊(duì)認(rèn)為只有深刻理解青蒿素的抗瘧作用機(jī)理,才有可能解決耐藥問(wèn)題。2019年,屠呦呦團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了最新研究成果,并針對(duì)近年來(lái)青蒿素在全球部分地區(qū)出現(xiàn)的“耐藥性”難題提出了可行的解決方案:一是適當(dāng)延長(zhǎng)用藥時(shí)間,由3天療法增至5天或7天療法;二是更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生耐藥性的藥物。通過(guò)治療方案的調(diào)整,可以有效解決現(xiàn)有的青蒿素耐藥性問(wèn)題。

屠呦呦被授予2015 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

屠呦呦在實(shí)驗(yàn)室

除了抗瘧疾作用,早在上個(gè)世紀(jì),我國(guó)科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)青蒿素對(duì)紅斑狼瘡也有治療作用。紅斑狼瘡是一種主要累及中青年女性的復(fù)雜的自身免疫性疾病,可引發(fā)全身多個(gè)器官的病變。目前,臨床一般使用免疫抑制劑進(jìn)行治療,這種治療策略療效有限且存在繼發(fā)感染等風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)長(zhǎng)期的臨床觀察和研究,屠呦呦團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物具有免疫調(diào)節(jié)作用,并推測(cè)其可以用于紅斑狼瘡的治療。

屠呦呦團(tuán)隊(duì)所在的中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所在獲得雙氫青蒿素藥物臨床試驗(yàn)批件后,于2018年正式啟動(dòng)了一期臨床試驗(yàn),北京協(xié)和醫(yī)院等全國(guó)15家單位共同參與。目前一期臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束,正在進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)。從所獲得的一期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看,青蒿素類藥物有望成為紅斑狼瘡的治療藥物。屠呦呦在接受媒體采訪時(shí)表示,對(duì)青蒿素類藥物用于治療紅斑狼瘡持謹(jǐn)慎樂(lè)觀的態(tài)度,但仍有待后續(xù)的二、三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供支持。

青蒿素是我國(guó)科學(xué)家歷經(jīng)艱難從中華傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)寶庫(kù)中發(fā)掘出來(lái)的瑰寶,在全世界的抗瘧斗爭(zhēng)中發(fā)揮了不可替代的作用。時(shí)至今日,在一代又一代科學(xué)家的努力下,青蒿素又煥發(fā)了新的光彩和活力。中華傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)作為擁有數(shù)千年歷史的國(guó)粹,在國(guó)家政策的扶持下,必將進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)創(chuàng)新發(fā)展,并最終造福人類。

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