文/郝曉明

芯片，可謂是高科技產(chǎn)品的“大腦”，如手機(jī)、電腦、數(shù)控裝備等都離不開(kāi)它的支撐。然而，芯片不僅用在這些高科技產(chǎn)品上，還可作為人體器官再造的一種載體。

人體器官芯片是近幾年發(fā)展起來(lái)的一門(mén)前沿生物科技，也是生物技術(shù)中極具特色和活力的新興領(lǐng)域，融合了物理、化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、工程學(xué)和微機(jī)電等多個(gè)學(xué)科，被譽(yù)為“十大新興技術(shù)”之一。近日，中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所秦建華研究員團(tuán)隊(duì)利用該技術(shù)，設(shè)計(jì)研發(fā)了一種新型多層微流體芯片裝置，在一塊硬幣大小的塑料芯片上培養(yǎng)出的人體多能干細(xì)胞，不僅具有很好的生物相容性，還可衍生出與體內(nèi)高度仿真的胰島類器官。

據(jù)悉，該芯片上培育出的類器官首次具有了類似人體內(nèi)胰島組織的功能。它不僅包含類似人體內(nèi)的多種胰島細(xì)胞類型，還具有良好的胰島素分泌和對(duì)葡萄糖的刺激響應(yīng)。日前，該研究成果已作為封面文章發(fā)表在英國(guó)《芯片實(shí)驗(yàn)室》雜志上。

芯片上的胰島類器官有了“活性”

隨著人口老齡化與生活方式的變化，我國(guó)已成為糖尿病發(fā)病人數(shù)最多的國(guó)家，給患者、社會(huì)和家庭帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。由于糖尿病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其臨床表現(xiàn)多為血糖升高并伴發(fā)心血管疾病和腎功能衰竭等多種并發(fā)癥，主要病理改變?yōu)橐葝u素分泌缺陷或胰島功能進(jìn)行性損害。特別是I型糖尿病，由于自身不能產(chǎn)生胰島素，通常需要終生使用胰島素治療。

糖尿病治療技術(shù)雖不斷創(chuàng)新，但胰島損傷修復(fù)與重建一直是國(guó)際研究領(lǐng)域的難點(diǎn)。體外重建胰島類器官對(duì)于糖尿病機(jī)制研究、胰島移植治療和藥物研發(fā)等具有重要意義。

作為首例將器官芯片技術(shù)引入到干細(xì)胞類器官，從而孕育出胰島類器官芯片的創(chuàng)新研究，秦建華團(tuán)隊(duì)將干細(xì)胞自組裝原理與生物工程方法相結(jié)合，在具有多層可灌流的微流體器官芯片上實(shí)現(xiàn)了人體多能干細(xì)胞的內(nèi)胚層誘導(dǎo)分化、3D細(xì)胞培養(yǎng)、胰島組織發(fā)育與類器官形成等過(guò)程，最終產(chǎn)生具有功能性的“仿生”胰島類器官。

研究發(fā)現(xiàn)，芯片內(nèi)胰島培養(yǎng)環(huán)境中的機(jī)械流體因素對(duì)促進(jìn)類器官的發(fā)育、功能成熟和維持非常有利。“在體外構(gòu)建胰島類器官與體內(nèi)環(huán)境存在較大差異，如何獲得適宜的體外培養(yǎng)環(huán)境是難點(diǎn)和關(guān)鍵。”秦建華說(shuō)。

為解決這一難題，他們從類器官芯片的仿生設(shè)計(jì)制備入手，通過(guò)在體外模擬組織器官生長(zhǎng)所需的復(fù)雜微環(huán)境，如生物流體、力學(xué)刺激、細(xì)胞間作用和生化因子濃度等，形成有利于指導(dǎo)干細(xì)胞定向分化生長(zhǎng)和類器官形態(tài)發(fā)生的條件。

據(jù)介紹，在器官芯片內(nèi)施加的生物力學(xué)因素，不僅有利于類器官形成中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換，還會(huì)促進(jìn)類器官的血管形成和成熟，這將為體外制造具有關(guān)鍵功能的重要組織器官提供一種新的策略和思路。

芯片上孕育出系列“迷你”類器官

近年來(lái)，秦建華團(tuán)隊(duì)一直致力于人體器官芯片與生物醫(yī)學(xué)交叉學(xué)科研究，以使這些“迷你”類器官模型和高科技生物技術(shù)能夠貼近人們生活，改善人類生命健康。目前，團(tuán)隊(duì)已創(chuàng)新性建立了一系列“仿生”器官芯片體系，成功培育出腦、肝、心臟等多種人體重要類器官，并嘗試用于生命早期的環(huán)境暴露和藥物測(cè)試等研究。

大量人群研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠期間，暴露病原體、藥物和環(huán)境污染物等是導(dǎo)致流產(chǎn)或胎兒大腦發(fā)育異常的重要因素，并和成年期重大慢性疾病如糖尿病、心血管疾病等易感性有關(guān)，但至今仍缺乏合適的體外模型來(lái)支撐相關(guān)領(lǐng)域深入研究。

經(jīng)過(guò)前期大量試驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)利用器官芯片技術(shù)來(lái)模擬腦內(nèi)動(dòng)態(tài)微環(huán)境，培育出具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)功能的腦類器官。這些由干細(xì)胞衍生的腦類器官可以再現(xiàn)人腦早期發(fā)育的過(guò)程，包括特定神經(jīng)元、不同腦區(qū)和皮層結(jié)構(gòu)的分化特點(diǎn)等，還可用來(lái)探討不同環(huán)境因素暴露對(duì)胎兒腦發(fā)育的影響。研究中還發(fā)現(xiàn)，酒精、尼古丁和重金屬鎘等可影響人神經(jīng)前體細(xì)胞的分化，誘發(fā)不同腦區(qū)及皮層的發(fā)育異常，并有可能對(duì)胎兒腦發(fā)育產(chǎn)生不良后果。這些研究為腦疾病藥物開(kāi)發(fā)等提供了新的模型。

此外，他們還設(shè)計(jì)研發(fā)了一種肝類器官芯片裝置，并通過(guò)陣列可灌流的芯片生成大量的功能化微型肝類器官。這些類器官包含肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞，具有類似人體肝臟的白蛋白和尿素分泌功能，以及對(duì)特定藥物的毒性反應(yīng)，可進(jìn)一步用于構(gòu)建肝臟疾病模型、移植試驗(yàn)和藥物篩選等方面。

秦建華透露，后續(xù)的研究中，團(tuán)隊(duì)還將融合多學(xué)科交叉方法與協(xié)同策略，進(jìn)一步提升這些類器官的生物學(xué)功能，甚至研究不同器官間的相互作用，解決類器官構(gòu)建中的關(guān)鍵瓶頸問(wèn)題，以期在體外獲得結(jié)構(gòu)功能更為“仿真”的人體3D器官模型，為生命醫(yī)學(xué)研究、組織器官再造和藥物研發(fā)等提供全新策略和平臺(tái)。

“在未來(lái)，這些類器官芯片裝置上還可集成多種生物傳感器來(lái)監(jiān)測(cè)對(duì)外界刺激的響應(yīng)，比如，測(cè)試不同個(gè)體或病人來(lái)源類器官對(duì)藥物的反應(yīng)或進(jìn)行高通量藥物篩選等，這將大大減少動(dòng)物試驗(yàn)成本，助力新藥研發(fā)領(lǐng)域。”秦建華說(shuō)。