姜璇　郁玫

近年來，以CAR-T為代表的過繼性細(xì)胞免疫治療、免疫檢查點治療等在腫瘤治療領(lǐng)域取得的突破備受關(guān)注，技術(shù)演進(jìn)正加速以干細(xì)胞和腫瘤免疫細(xì)胞為主的細(xì)胞治療手段在全球范圍內(nèi)滲透。

早在2017年，美國率先邁出細(xì)胞免疫治療產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵一步——FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）先后批準(zhǔn)兩款CAR-T療法（Kymriah和Yescarta）上市，隨后這兩款藥品獲得全球多個國家的監(jiān)管部門批準(zhǔn)，帶動新一輪細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化熱潮。

在細(xì)胞治療領(lǐng)域，中國是僅次于美國的全球第二大市場，加之諸多國家政策的支持，產(chǎn)業(yè)規(guī)模迅速擴(kuò)張。然而，資本、企業(yè)、科研學(xué)界人士對于細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化落地持審慎態(tài)度，多位業(yè)內(nèi)人士對《中國新聞周刊》表示，不可否認(rèn)的是CAR-T療法在治療血液腫瘤方面表現(xiàn)良好，但是目前在實體瘤治療的有效性、安全性以及政策監(jiān)管等方面仍面臨較多挑戰(zhàn)，細(xì)胞治療要從臨床走到產(chǎn)業(yè)化，“挑戰(zhàn)很多”。

此外，細(xì)胞治療在中國的落地也不順暢。三年前，因“魏則西事件”，細(xì)胞免疫治療的發(fā)展陷入遲滯。

在全球新一輪產(chǎn)業(yè)熱潮和政策驅(qū)動下，上海張江、天津濱海新區(qū)、武漢光谷等各地加緊產(chǎn)業(yè)布局搶抓賽道，但是行業(yè)整體面臨在研究領(lǐng)域的創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)鏈上下游基礎(chǔ)薄弱等特有問題，以及在參與全球競爭中與監(jiān)管博弈、技術(shù)發(fā)展面臨瓶頸等共性問題。

“CAR-T”熱潮

2012年4月，美國女孩Emily經(jīng)歷過兩次急性淋巴性白血病復(fù)發(fā)后，命懸一線。她的父母找到費城兒童醫(yī)院，加入了瑞士制藥巨頭諾華的CAR-T細(xì)胞療法I期臨床項目（CTL019）。

CAR-T全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。簡單來說，利用基因工程修飾患者自身T細(xì)胞，加上嵌合抗原受體（CAR），經(jīng)過修飾的T細(xì)胞在體外大量擴(kuò)增后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，識別并攻擊帶有特定抗原的腫瘤細(xì)胞，激活機(jī)體自身免疫反應(yīng)從而達(dá)到抗腫瘤效果。

然而，細(xì)胞注射到體內(nèi)后，Emily出現(xiàn)高燒、呼吸衰竭和休克癥狀，在重癥監(jiān)護(hù)室里靠呼吸機(jī)熬過了兩周。CAR-T治療一個嚴(yán)重的副作用就是細(xì)胞因子釋放綜合征，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，Emily的血液樣本中有白細(xì)胞介素-6（ interleukin 6）的蛋白質(zhì)比正常值高了1000倍，這說明她的免疫系統(tǒng)在不斷攻擊自身。

“CART的副作用主要是脫靶或脫瘤引起的T細(xì)胞攻擊正常組織，或T細(xì)胞短期大量殺傷腫瘤而產(chǎn)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴和腫瘤溶解綜合征。后者，就是治療血液腫瘤過程中遇到的主要問題。”賓夕法尼亞大學(xué)Aramson 腫瘤中心趙陽兵博士從2009年加入CAR-T的創(chuàng)始人之一、當(dāng)時的專案負(fù)責(zé)人Carl June的團(tuán)隊繼續(xù)CD19 CAR-T的研發(fā)工作。

2017年，美國FDA先后批準(zhǔn)了諾華制藥和凱特藥業(yè)的兩款CAR-T產(chǎn)品（分別為Kymriah、Yescarta）上市，掀起以CAR-T為代表的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化熱潮。

復(fù)星凱特公司CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品中心的實驗室。

產(chǎn)業(yè)界和投資界都爭相入局，這一年被視為細(xì)胞治療的商業(yè)化元年。據(jù)《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》發(fā)布報告，截至今年3月，全球范圍內(nèi)共有1011款已獲批或正在研發(fā)之中的細(xì)胞免疫療法，相較去年同期增加258個。值得注意的是，其中CAR-T療法超過五成，共有568款，相較截至2018年3月數(shù)量增加164個，業(yè)界對于CAR-T療法的熱度不減。

細(xì)胞治療在中國

兩款商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品Kymriah和Yescarta在美獲批上市后，加速在全球的產(chǎn)業(yè)化布局。截至目前，已獲歐盟、加拿大、日本等全球多個國家的監(jiān)管部門批準(zhǔn)。

然而，細(xì)胞治療不同于傳統(tǒng)的化藥——獲批上市后能夠迅速實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。免疫細(xì)胞治療是基于個體的系統(tǒng)過程，復(fù)星凱特生物科技有限公司總裁王立群告訴《中國新聞周刊》，免疫細(xì)胞治療非常個性化，即使具備廣泛應(yīng)用的條件，也需要對逐個產(chǎn)品、技術(shù)、臨床情況進(jìn)行評價分析?！斑@兩款藥物的批準(zhǔn)，意味著細(xì)胞治療時代的來臨，但是細(xì)胞治療要從臨床到實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，還面臨很多挑戰(zhàn)，比如適應(yīng)細(xì)胞治療的監(jiān)管方式、生產(chǎn)流程的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，治療費用高昂等?！?/p>

細(xì)胞治療的效果評估取決于細(xì)胞的獲得、免疫排斥的控制等多個臨床評價標(biāo)準(zhǔn)，中國是癌癥高發(fā)國，臨床資源及數(shù)據(jù)豐富，成為各大藥企緊盯的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化市場。

全球細(xì)胞免疫療法的快速升溫，加速細(xì)胞產(chǎn)業(yè)集聚。以上海張江為例，目前園區(qū)內(nèi)集聚細(xì)胞相關(guān)企業(yè)超過70家，涉及從細(xì)胞存儲、產(chǎn)品開發(fā)、臨床研究到實際應(yīng)用等細(xì)胞全產(chǎn)業(yè)鏈的各個環(huán)節(jié)。

以數(shù)據(jù)來看，截至2019年10月，國內(nèi)21項獲批臨床試驗的細(xì)胞藥物，其中11項來自張江細(xì)胞產(chǎn)業(yè)園，占比52%;全國已申報細(xì)胞藥物臨床試驗的研發(fā)企業(yè)，1/4來自張江細(xì)胞產(chǎn)業(yè)園;上海已申報細(xì)胞藥物臨床試驗的研發(fā)企業(yè)，80%來自張江細(xì)胞產(chǎn)業(yè)園。

“細(xì)胞免疫治療、基因治療，是現(xiàn)在生物醫(yī)學(xué)當(dāng)中研究最熱門、最有潛力的領(lǐng)域，張江在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有二十多年的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，形成了產(chǎn)業(yè)的集聚。”上海張江（集團(tuán)）有限公司董事長袁濤向《中國新聞周刊》表示，細(xì)胞產(chǎn)業(yè)面臨的是國際競爭，未來的關(guān)鍵是在產(chǎn)業(yè)園區(qū)形成國際技術(shù)對話的平臺，提升產(chǎn)業(yè)的集中度和顯示度。

上海市浦東新區(qū)政協(xié)副主任、科經(jīng)委主任唐石青認(rèn)為，目前國際細(xì)胞領(lǐng)域巨頭在張江布局，形成了細(xì)胞產(chǎn)業(yè)研究科學(xué)家最集中的區(qū)域，政府根據(jù)產(chǎn)業(yè)需要進(jìn)行類似病毒制備這類基礎(chǔ)性、功能性的平臺建設(shè)。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域幾十年的積累，滋生的不僅僅是產(chǎn)業(yè)資源，更重要的是企業(yè)發(fā)展所需的產(chǎn)業(yè)生態(tài)和創(chuàng)新生態(tài)。

俯瞰張江細(xì)胞產(chǎn)業(yè)園。

事實上，國家各部委已頒布多項政策，支持細(xì)胞治療技術(shù)產(chǎn)業(yè)化落地。早在2012年12月，國務(wù)院發(fā)布生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃的通知【國發(fā)（2012）65號】明確將抗腫瘤藥物、治療性疫苗、細(xì)胞治療等列為重要發(fā)展和重點支持的產(chǎn)業(yè)。

各地持續(xù)推進(jìn)細(xì)胞治療技術(shù)發(fā)展和產(chǎn)業(yè)化，上海張江、武漢的光谷、杭州、南京等有醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的區(qū)域紛紛加碼，監(jiān)管體制、政策創(chuàng)新成為重要的突破口。袁濤認(rèn)為，各地致力于打造百億、千億級細(xì)胞產(chǎn)業(yè)集聚，是看重細(xì)胞產(chǎn)業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益，創(chuàng)新性產(chǎn)業(yè)發(fā)展需要有一定政策支持和產(chǎn)業(yè)發(fā)展空間，與監(jiān)管良性互動。

“實際上，對于企業(yè)、人才最有吸引力的一是產(chǎn)業(yè)集聚形成的產(chǎn)業(yè)生態(tài)，二是政策監(jiān)管創(chuàng)新帶來的發(fā)展空間，而非簡單的土地、資金支持。”上海張江（集團(tuán)）有限公司副總經(jīng)理王凱榮告訴《中國新聞周刊》，產(chǎn)業(yè)園區(qū)需要通過建立一批公共平臺，比如公共實驗室來完善配套;解決制約細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化落地的痛點，比如與監(jiān)管部門共同打造細(xì)胞測試與標(biāo)準(zhǔn)研究中心，進(jìn)而形成企業(yè)、人才、研發(fā)機(jī)構(gòu)、公共平臺的集聚，形成具有完整生態(tài)的產(chǎn)業(yè)鏈閉環(huán)。

監(jiān)管破壁

與細(xì)胞治療各地的急流勇進(jìn)形成對比的是，“雙軌制”監(jiān)管思路幾經(jīng)變化。在中國科學(xué)院院士、中國科技大學(xué)生命免疫研究所所長田志剛看來，行業(yè)目前面臨兩大障礙，一是細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管策略受到挑戰(zhàn)，二是商業(yè)模式問題——藥品供給方式和本身作為藥品的模式是不同的?！凹?xì)胞治療的監(jiān)管到現(xiàn)在三十年，爭論的都是同一個問題，仍然沒有解決?，F(xiàn)在細(xì)胞治療臨床的效果越來越明顯，倒逼監(jiān)管要跟上。”

事實上，爭議的根源就在于細(xì)胞治療的特殊性，相應(yīng)的應(yīng)用和監(jiān)管主體存在差異——一方面提取、處理和回輸免疫細(xì)胞的過程可視為診療手段，則應(yīng)由醫(yī)院主導(dǎo)，由衛(wèi)健部門監(jiān)管;另一方面，在體外處理的細(xì)胞也可視為特殊的生物藥品，則應(yīng)由藥企主導(dǎo)，由藥監(jiān)部門監(jiān)管。

與歐、美等國家完全按照藥品進(jìn)行監(jiān)管不同，中國實行的是“雙軌制”監(jiān)管。上世紀(jì)90年代至2012年，國內(nèi)監(jiān)管一直處于較寬松狀態(tài)，細(xì)胞治療臨床研究及應(yīng)用迅猛，有近300家醫(yī)院和機(jī)構(gòu)開展干細(xì)胞治療。在此期間，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療每年治療例數(shù)為5000例左右，骨髓干細(xì)胞治療每年治療例數(shù)約為2000例左右。

相對寬松的監(jiān)管體制內(nèi)，未經(jīng)審批的臨床試驗和臨床應(yīng)用項目增加，行業(yè)亂象橫生。2009 年國家曾出臺多項重要法規(guī)，把包括干細(xì)胞和免疫細(xì)胞治療在內(nèi)的細(xì)胞治療劃為需要嚴(yán)格管制的“第三類治療技術(shù)”，加強(qiáng)行業(yè)規(guī)范，細(xì)胞治療發(fā)展速度有所減緩。

直至2016年，“魏則西事件”持續(xù)發(fā)酵引發(fā)公眾對細(xì)胞治療的關(guān)注和質(zhì)疑，行業(yè)亂象引來強(qiáng)監(jiān)管。國家衛(wèi)計委（現(xiàn)為國家衛(wèi)健委）于當(dāng)年5月緊急叫停醫(yī)療機(jī)構(gòu)在細(xì)胞免疫治療方面的臨床應(yīng)用，僅允許其作臨床研究，不得開展收費治療。當(dāng)年12月，國家食藥監(jiān)局（CFDA，現(xiàn)為國家藥監(jiān)局）發(fā)布了《細(xì)胞制品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿），首次明確提出將細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品納入藥品監(jiān)管。

“這既為細(xì)胞治療按照藥品審批上市用于臨床打開通道，也被業(yè)內(nèi)視為細(xì)胞治療將轉(zhuǎn)入藥品監(jiān)管軌道監(jiān)管收緊的信號?！睆?fù)旦大學(xué)藥學(xué)院院長王明偉向《中國新聞周刊》透露。

實際上，中國的“雙軌制”借鑒的是日本的監(jiān)管經(jīng)驗。日本對創(chuàng)新藥的監(jiān)管采取開放的態(tài)度，甚至不乏與歐美同步優(yōu)先上市的新藥，如全球首個通過免疫療法治療癌癥的PD1藥物Opdivo，就是率先在日本獲批，五個月后，才在美國獲批上市。

這種開放的監(jiān)管思路也被用于細(xì)胞治療領(lǐng)域。日本信州大學(xué)柴佑司教授告訴《中國新聞周刊》，2012年京都大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)家山中伸彌獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，不僅給同行業(yè)帶來信心，也是監(jiān)管給予更多空間的重要原因。幾個月后，日本首相安倍晉三承諾將在未來10年里投資1100億日元（約10億美元）助推再生醫(yī)學(xué)發(fā)展。

今年3月，國家衛(wèi)健委發(fā)布《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》（征求意見稿），意見稿中明確體細(xì)胞治療轉(zhuǎn)化應(yīng)用項目備案后可以轉(zhuǎn)入臨床應(yīng)用并進(jìn)行收費。這被視作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)細(xì)胞治療解禁的信號，意味著重新啟動允許醫(yī)療機(jī)構(gòu)以細(xì)胞療法開展收費治療，醫(yī)療機(jī)構(gòu)將與藥企在細(xì)胞治療領(lǐng)域同時展開競爭。

業(yè)內(nèi)更期待監(jiān)管破壁?！凹?xì)胞領(lǐng)域監(jiān)管需要多部門合作，當(dāng)前面臨的是國際競爭，行業(yè)發(fā)展亟需監(jiān)管政策的支撐和規(guī)范?！鄙虾H醫(yī)學(xué)園區(qū)集團(tuán)有限公司副總經(jīng)理戴月明認(rèn)為，監(jiān)管制度的創(chuàng)新可以討論讓渡一部分空間，由產(chǎn)業(yè)園區(qū)承擔(dān)部分審查監(jiān)督責(zé)任，在全國衛(wèi)生資源豐富的地域，對一些臨床試驗成熟的技術(shù)“先行先試”，并試驗醫(yī)療收費。

如何平衡新型醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展與風(fēng)險，是擺在全球細(xì)胞治療的監(jiān)管者面前的一道難題?！鞍踩杂肋h(yuǎn)是第一位的，如何在安全的基礎(chǔ)上實現(xiàn)成效的穩(wěn)定、可持續(xù)，這需要監(jiān)管部門制定具體細(xì)則來規(guī)范。”王明偉說道。

行業(yè)困境

事實上，美國與中國已經(jīng)是細(xì)胞免疫治療最為活躍的兩個國家。

“盡管我們的數(shù)量和美國幾乎平行，CAR-T數(shù)量甚至還更多，但是當(dāng)前整個國內(nèi)的研究應(yīng)該說還不是從源頭上面研究發(fā)現(xiàn)中國特有的東西，創(chuàng)新創(chuàng)造方面不足，這是巨大的差別。”在田志剛教授看來，細(xì)胞治療的各個環(huán)節(jié)，仍涉及很多基礎(chǔ)科學(xué)的問題要解決。

以CAR-T以代表的細(xì)胞療法在全球仍面臨在研究方向扎堆、實體瘤治療效果有限、治療費用高昂等制約產(chǎn)業(yè)化的共性問題。

上海恒潤達(dá)生生物科技有限公司副總經(jīng)理黃飛分析認(rèn)為，后發(fā)的企業(yè)出于減少藥物研發(fā)失敗風(fēng)險的考慮，因而相同靶點扎堆嚴(yán)重，未來可能會造成冗余和過度市場競爭。但實際上，占所有腫瘤的90%的實體瘤，才是細(xì)胞治療最大的挑戰(zhàn)和未來更大的市場，各個企業(yè)也在布局針對實體瘤的研發(fā)管線。

此前，趙陽兵曾總結(jié)CAR-T技術(shù)在實體瘤治療上的瓶頸時說道，一是沒有安全的腫瘤特異性抗原靶，因此一般治療病人的CAR-T細(xì)胞劑量太低，無法看到真正療效;二是由于大多數(shù)實體腫瘤的異質(zhì)性，很難有病人身上的所有（或絕大多數(shù)）腫瘤細(xì)胞都表達(dá)同一個靶，不像血液系統(tǒng)的腫瘤靶，如CD19、BCMA、CD123等;三是很多腫瘤的腫瘤微環(huán)境抑制機(jī)制很強(qiáng)，有時T細(xì)胞根本就到不了腫瘤部位，即使到了腫瘤部位其功能也可能會很快被抑制，甚至?xí)兂赡[瘤的幫兇。

此外，昂貴的治療價格是影響產(chǎn)業(yè)化的一大痛點。Kymriah和Yescarta高達(dá)47.5萬美元、37.3萬美元治療費用，已經(jīng)讓大批患者望而卻步。目前國內(nèi)仍未有獲批上市的產(chǎn)品，黃飛告訴《中國新聞周刊》，目前業(yè)內(nèi)預(yù)估的治療價格在30萬元到50萬元，這在全球也相對有競爭力。

上海市東方醫(yī)院院長劉中民告訴《中國新聞周刊》，考慮到干細(xì)胞的研究建設(shè)周期長、成本大等問題，需要由政府牽頭建立一些公共服務(wù)的平臺，比如干細(xì)胞生產(chǎn)，國家認(rèn)定、行業(yè)認(rèn)可的有能力的平臺來生產(chǎn)細(xì)胞，每一家在做研究的時候，不用自己生產(chǎn)，只要從平臺上獲取所需要的細(xì)胞，最后標(biāo)準(zhǔn)可以共享、時間成本壓縮，這是解決當(dāng)前遇到瓶頸的重要措施。

“張江細(xì)胞產(chǎn)業(yè)園的發(fā)展依托的是醫(yī)谷、藥谷的創(chuàng)新資源，以及眾多高水平醫(yī)院的平臺優(yōu)勢。”上海推進(jìn)科技創(chuàng)新中心建設(shè)辦公室專職副主任吳強(qiáng)認(rèn)為，發(fā)展細(xì)胞產(chǎn)業(yè)對于張江來說是“再次創(chuàng)業(yè)的新征程”，成為國內(nèi)外細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展創(chuàng)新的策源地和成果的交匯地，這需要從政策角度明確站位和能夠提供的產(chǎn)業(yè)支撐。