熊雪薇綜述 周煉紅審校

近視是全球發(fā)病率最高的屈光不正。過去60年內(nèi)，近視發(fā)病率快速增長，并呈現(xiàn)出低齡化趨勢。發(fā)病年齡提前，發(fā)病后呈進(jìn)展態(tài)勢，大大增加了高度近視的發(fā)生率，高度近視病理性改變、高度近視并發(fā)癥也隨之增多[1]。這種日益增長的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，促使近視治療也成為研究的熱點(diǎn)。對于近視的治療，目前國內(nèi)外均沒有統(tǒng)一認(rèn)可的方法和標(biāo)準(zhǔn)。越來越多的研究肯定各種光學(xué)矯正和藥理學(xué)治療的益處，但缺少明確的證據(jù)證明何種治療方法能很好地控制眼軸增長。因此，探索確切有效的近視治療方法具有重要的意義。

1 近視藥物治療

1.1 阿托品 阿托品為M膽堿受體阻滯劑，是一種已被證實(shí)了能緩解近視發(fā)展的長期有效藥[2]。Huang等[2]的16項(xiàng)兒童近視治療干預(yù)措施的療效比較研究認(rèn)為無論是在控制屈光度進(jìn)展方面，還是在控制眼軸增長方面，較為有效的干預(yù)措施是藥物治療，即M膽堿受體阻滯劑，如阿托品和哌侖西平。Lin等[3]的研究認(rèn)為通過作用于視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜上豐富的M3型毒蕈堿受體，阿托品能達(dá)到調(diào)控眼球生長、延緩眼軸增長的效果，進(jìn)而緩解近視發(fā)展。基于有關(guān)學(xué)者的緊張調(diào)節(jié)學(xué)說，也有研究認(rèn)為阿托品是通過拮抗睫狀肌上的M型受體，使緊張的睫狀肌完全麻痹失去原有的調(diào)節(jié)張力的作用，從而緩解近視的進(jìn)一步發(fā)展[4]。

Barathi等[5]的研究對經(jīng)阿托品治療的透鏡離焦性近視組和對照組大鼠的視網(wǎng)膜進(jìn)行定量iTRAQ蛋白組學(xué)分析，確定了3 882種獨(dú)特的蛋白，并發(fā)現(xiàn)與對照組相比離焦性近視組有30種蛋白質(zhì)上調(diào)，28種蛋白下調(diào)。同時(shí)經(jīng)MetaCore路徑分析揭示了γ-氨基丁酸(GABA)的水平對近視的影響，GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GAT-1)的水平在近視鼠眼視網(wǎng)膜中升高，經(jīng)阿托品治療后水平顯著降低，提示了GABA能信號(hào)通路參與了阿托品緩解近視的作用。

長期使用阿托品會(huì)發(fā)生畏光、視物模糊、過敏性結(jié)膜炎、口干、皮膚潮紅等不良反應(yīng)，并且瞳孔散大后，強(qiáng)光直射入眼內(nèi)還可能對視神經(jīng)和視網(wǎng)膜造成危害[6]。這些不良反應(yīng)都限制了阿托品在臨床上的應(yīng)用。不同濃度的阿托品制劑治療近視的療效及安全性存在差異[7]。0.1%的高濃度阿托品的不良反應(yīng)發(fā)生率高于0.01%的低濃度阿托品，但對近視屈光度、眼軸長度增長的控制效果更佳。而低濃度阿托品的安全性以及患者對藥物的耐受性和治療的依從性則更好[8]。而Chia等[9]關(guān)于停用阿托品1年后眼部參數(shù)變化的研究顯示，不同濃度阿托品停用后會(huì)都出現(xiàn)近視反彈。0.5%眼、0.1%眼與0.01%眼相比近視進(jìn)展更大，眼軸增長也較大，0.01%阿托品控制近視的效應(yīng)更加持久。

目前阿托品被證實(shí)可以阻止部分動(dòng)物模型和人類的近視發(fā)展，但阿托品抗近視作用的機(jī)制尚不完全明確。阿托品長期用藥的最低有效濃度，以及何種用藥方式才能達(dá)到最佳控制效果，其具體標(biāo)準(zhǔn)尚未形成，相關(guān)領(lǐng)域還需要進(jìn)一步的研究加以完善。

1.2 多巴胺受體激動(dòng)劑 視網(wǎng)膜多巴胺是一種與近視發(fā)展密切相關(guān)的信使，對調(diào)控視網(wǎng)膜相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放起重要作用[10]。形覺剝奪性近視(FDM)模型中多巴胺及其代謝產(chǎn)物二羥苯乙酸(DOPAC)的水平降低，恢復(fù)期時(shí)水平又回升，提示多巴胺與近視發(fā)展的相關(guān)性[11]。Dong[12]的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)膜下注射非選擇性多巴胺受體激動(dòng)劑阿撲嗎啡，可在一定程度上抑制形覺剝奪性近視的發(fā)展，且呈劑量依賴性。有關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示阿撲嗎啡對D2受體的親和力是D1受體的22倍，且阿撲嗎啡抑制形覺剝奪性近視主要通過D2受體[13]。

關(guān)于多巴胺D2受體部分激動(dòng)劑阿立哌唑的新近研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的阿立哌唑可部分抑制形覺剝奪性近視[14]，阿立哌唑作為多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，既可以產(chǎn)生功能性激動(dòng)作用又可以產(chǎn)生功能性拮抗作用，其功能主要取決于周圍神經(jīng)遞質(zhì)的水平。阿立哌唑獨(dú)特的藥理學(xué)作用可為近視治療提供新的靶點(diǎn)。但對于正常眼的屈光發(fā)育，高劑量的阿立哌唑并無作用，這種現(xiàn)象可能與多巴胺D2受體的功能在近視形成過程中發(fā)生改變有關(guān)。

目前研究多巴胺對近視作用的實(shí)驗(yàn)數(shù)量不在少數(shù)，但可能是參與多巴胺合成代謝的因素在近視形成過程中的作用不同，或是實(shí)驗(yàn)過程中動(dòng)物模型的選擇，藥物劑量及注射方式的差異，導(dǎo)致很多研究結(jié)果均不一致。但多巴胺對近視有保護(hù)作用是得到公認(rèn)的。

1.3 7-甲基黃嘌呤 7-甲基黃嘌呤是咖啡因和可可堿的代謝產(chǎn)物，是一種非選擇性腺苷受體(ADOR)拮抗劑。ADOR屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，其中的A2A亞型與視覺發(fā)育密切相關(guān)，主要分布于視網(wǎng)膜神經(jīng)色素上皮和鞏膜成纖維細(xì)胞中。在腺苷與A2A結(jié)合后會(huì)促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、多巴胺等的釋放[15]。有關(guān)7-甲基黃嘌呤的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，服用7-甲基黃嘌呤的實(shí)驗(yàn)兔的后鞏膜羥脯氨酸和脯氨酸含量增加明顯，后鞏膜膠原纖維直徑顯著增粗，但前鞏膜不明顯[16]。7-甲基黃嘌呤組豚鼠的形覺剝奪誘導(dǎo)的近視和眼軸增長明顯低于安慰劑對照組[17]。

Trier等[18]關(guān)于口服7-甲基黃嘌呤(7-MX)治療近視的臨床試驗(yàn)，以68例近視兒童為試驗(yàn)對象，接受安慰劑或7-MX藥片治療12個(gè)月，結(jié)果顯示屈光度增加量和眼軸增長量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在繼續(xù)接受12個(gè)月的7-MX藥物治療后，與僅接受12個(gè)月7-MX治療的兒童相比，接受了24個(gè)月7-MX治療的兒童眼軸增長量顯著減少。在7-MX治療期間，近視的進(jìn)展和眼軸的生長速度減緩，然而停止治療后，近視進(jìn)展速度和眼軸生長速度繼續(xù)保持不變。該研究的結(jié)果認(rèn)為7-MX有一定地緩解兒童眼軸增長和近視發(fā)展的效果，就目前的研究結(jié)果來看7-MX治療是比較安全的，治療期間也沒有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。因此建議有關(guān)7-MX的臨床研究持續(xù)到18～20 歲，近視進(jìn)展自然停止為止。

有最新研究認(rèn)為乙酰膽堿拮抗劑和多巴胺受體激動(dòng)劑對近視發(fā)展的抑制作用都是通過調(diào)控ADOR實(shí)現(xiàn)的，7-甲基黃嘌呤主要通過重塑后極部鞏膜而阻止形覺剝奪性近視的形成[17]。目前對7-甲基黃嘌呤的研究尚處于初級(jí)階段，對于7-甲基黃嘌呤的最適劑量，是否有眼部不良反應(yīng)以及長期用藥的安全性都需要進(jìn)一步的研究和觀察，但7-甲基黃嘌呤用于近視治療依然可觀。

1.4 鞏膜膠原 鞏膜重塑在近視的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。近視發(fā)生后眼球鞏膜組織膠原降解增多、生成減少，結(jié)構(gòu)較正常鞏膜薄。鞏膜膠原纖維排列較紊亂，多為板層結(jié)構(gòu)且膠原纖維直徑變細(xì)，Ⅰ型膠原蛋白含量降低，多為直徑小且不成熟的膠原纖維[16]。因此，改變鞏膜的生物力學(xué)效應(yīng)，增強(qiáng)鞏膜的抗拉伸能力及膠原含量可作為治療近視眼軸增長的新方向。

鞏膜膠原交聯(lián)療法以核黃素紫外光[19]、京尼平[20]、羥甲基甘氨酸鈉(SMG)等生物制劑作為交聯(lián)劑與鞏膜膠原組織中的自由氨基產(chǎn)生交聯(lián)反應(yīng)，使鞏膜膠原分子間聯(lián)系更加緊密。鞏膜組織的機(jī)械力提高，抗?fàn)坷芰υ鰪?qiáng)，從而達(dá)到對抗眼軸增長，治療近視的目的。

Tenon囊下可降解水凝膠注射為鞏膜成纖維細(xì)胞的遷徙和細(xì)胞外基質(zhì)的增生提供了支架，水凝膠具有良好的生物相容性，成纖維細(xì)胞可以遷徙其中并沉淀形成新的基質(zhì)，鞏膜的厚度增加，減少鞏膜蠕變，從而起到對抗近視性鞏膜改變，控制近視眼軸增長的作用[15]。

1.5 葛根素 葛根素是一種異黃酮類化合物，蔡曉靜等[21]的研究發(fā)現(xiàn)葛根素滴眼液能減輕近視患者屈光度和眼軸增長的幅度,其作用與消旋山莨菪堿相當(dāng)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)滴用葛根素滴眼液患者的屈光度增幅隨著眼壓的降低而減小，因此認(rèn)為葛根素滴眼液緩解近視發(fā)展的作用與其降眼壓功能有關(guān)。

葛根素具有β-受體阻滯作用，可使睫狀肌上皮細(xì)胞活性降低，減少房水生成，達(dá)到降低眼壓的目的，同時(shí)還可以減弱血液中兒茶酚胺對房水分泌細(xì)胞的刺激作用，相應(yīng)地也降低了眼壓。也有研究發(fā)現(xiàn)葛根素能夠調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)從而影響鞏膜的重塑，延緩眼軸的增長。眼壓高的近視眼患者近視進(jìn)展的更快，高度近視與眼壓的關(guān)系更密切，都表明了眼壓與近視的發(fā)生發(fā)展有著不可分割的關(guān)系。

2 近視光學(xué)矯正

2.1 雙光鏡 雙光鏡矯正近視最早起源于20世紀(jì)40年代，早期的研究認(rèn)為雙光鏡對阻止近視的發(fā)展有一定的效果，但僅針對有近點(diǎn)內(nèi)隱斜的兒童。而后Goss等在美國休斯頓最早進(jìn)行的前瞻性近視控制隨機(jī)對照研究，將20例兒童隨機(jī)分成單焦點(diǎn)眼鏡組、+1.00D雙光鏡組和+2.00D雙光鏡組，隨訪3年后發(fā)現(xiàn)各組近視進(jìn)展量差異不大，分別為-0.33D、-0.37D、-0.30D，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

雙光鏡是否具有延緩近視進(jìn)展的效果至今仍然存在著爭議，Cheng等[22]進(jìn)行的為期3年的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，認(rèn)為與單光鏡相比，雙光鏡能減緩兒童近視的進(jìn)展，且對于低調(diào)節(jié)滯后的兒童更有效。而雙光鏡相關(guān)研究的薈萃分析挑選了3項(xiàng)高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)共計(jì)319例進(jìn)行分析，結(jié)果顯示單焦點(diǎn)眼鏡組和雙光鏡組在最終隨訪時(shí)屈光度進(jìn)展的加權(quán)平均差為0.22(P=0.35)，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為了平均隨訪時(shí)間不同帶來的影響，該研究還分別對6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月和>30個(gè)月的屈光度進(jìn)展的加權(quán)平均數(shù)差進(jìn)行了合并分析。結(jié)果顯示雙光鏡緩解近視發(fā)展似乎存在時(shí)間效應(yīng)，差異量從6個(gè)月開始到18個(gè)月逐漸增強(qiáng)，而后又逐漸下降，但各個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)上的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析認(rèn)為這可能與學(xué)齡期兒童近視進(jìn)展隨年齡增大而趨緩有關(guān)[23]。目前的研究結(jié)果比較傾向于雙光鏡并沒有顯著延緩近視發(fā)展的效果這一觀點(diǎn)。而且雙光鏡具有外形不美觀，不能提供舒適的中距離視覺體驗(yàn)，存在視野跳躍等缺陷，因此雙光鏡的臨床應(yīng)用較少。

2.2 多焦?jié)u進(jìn)鏡 基于近視眼發(fā)生的調(diào)節(jié)理論和離焦理論，多焦?jié)u進(jìn)鏡的設(shè)計(jì)采用了從遠(yuǎn)光區(qū)到近光區(qū)逐漸改變鏡片前表面曲率半徑的原理，不僅能使患者在各個(gè)距離上獲得清晰視力[24]，且在相同的距離下佩戴多焦?jié)u進(jìn)鏡后患者所需的調(diào)節(jié)力僅為佩戴普通單焦眼鏡時(shí)的1/3或1/2，起到了減少調(diào)節(jié)力的作用[25]。

孫艷麗等[26]關(guān)于不同矯正方式對視網(wǎng)膜周邊屈光狀態(tài)影響的研究，以40例受試者的右眼作為測量眼，采用自身對照橫斷面研究的方式，分別在佩戴多焦?jié)u進(jìn)鏡和單光鏡的狀態(tài)下測量中心凹、鼻側(cè)和顳側(cè)視網(wǎng)膜10°、20°、30°共7個(gè)角度的周邊相對屈光度(RPRE)，M值和J180、J45的值。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)M值、RPRE值均隨偏心角度增大，遠(yuǎn)視性離焦量增加，且周邊6個(gè)角度間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但與單光鏡比較，多焦?jié)u進(jìn)鏡矯正狀態(tài)下的M值和RPRE值更偏向近視性離焦。

周邊視網(wǎng)膜相對中心凹偏遠(yuǎn)視性離焦使得眼軸增長是引起近視發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[27]。多焦?jié)u進(jìn)鏡能在各個(gè)距離獲得清晰視力的基礎(chǔ)上，還能減少部分周邊遠(yuǎn)視性離焦量,使其向近視性離焦偏移，理論上應(yīng)該能控制眼軸增長和近視進(jìn)展[28]。然而近視的發(fā)生發(fā)展是多因素作用的結(jié)果，多焦?jié)u進(jìn)鏡在近視發(fā)展的控制上只能起到一定的作用。

調(diào)節(jié)、集合、縮瞳反應(yīng)是視近時(shí)的三聯(lián)運(yùn)動(dòng)，長期佩戴多焦?jié)u進(jìn)鏡理論上有加重隱匿性外斜視的風(fēng)險(xiǎn)。宋冰清[29]的研究將108例患者分為內(nèi)隱斜組和非內(nèi)隱斜組，再按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為單光鏡組和+1.50D漸進(jìn)多焦組。隨訪1年后比較各組近視進(jìn)展量，結(jié)果顯示內(nèi)隱斜組和非內(nèi)隱斜組佩戴多焦?jié)u進(jìn)鏡的患者近視加深度數(shù)與單光鏡組比，差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001或P<0.05)。此結(jié)果支持漸進(jìn)多焦鏡片具有緩解近視進(jìn)一步發(fā)展的作用，并且對于內(nèi)隱斜患者漸進(jìn)多焦鏡片緩解近視進(jìn)展的效果更好，是漸進(jìn)多焦鏡片的最佳適應(yīng)證之一。但該試驗(yàn)的隨訪時(shí)間較短，漸進(jìn)多焦鏡片對眼位的長期作用還需更多的觀察研究。

除不適于外隱斜患者外，漸進(jìn)多焦鏡片也不適用于基礎(chǔ)近視較深者及兩眼屈光參差較大者。使用漸進(jìn)多焦鏡片向兩側(cè)視物時(shí)漸進(jìn)區(qū)屈光度的變化會(huì)帶入不規(guī)則性散光，使視物變形、泳動(dòng)。為了適應(yīng)多焦?jié)u進(jìn)鏡的使用方法，患者看遠(yuǎn)處時(shí)注視點(diǎn)在鏡片上方，看近處時(shí)習(xí)慣性頭后仰和眼球下轉(zhuǎn)也會(huì)引起眼球形態(tài)的變化[26]。因此關(guān)于多焦?jié)u進(jìn)鏡緩解近視進(jìn)展的長期作用及最佳適應(yīng)證的問題還需要進(jìn)一步的探索。

2.3 角膜塑形鏡 角膜塑形鏡被認(rèn)為是一種控制近視發(fā)展效果較好的矯治方法，戴鏡后可明顯提高裸眼視力，降低角膜曲率。通過對角膜形態(tài)的重塑，使角膜中央平坦，造成周邊視網(wǎng)膜近視性離焦被認(rèn)為是其緩解近視發(fā)展的原理。有關(guān)角膜塑形鏡帶鏡后等效球鏡變化量的影響因素的研究分析發(fā)現(xiàn)，角膜塑形鏡對不同程度的近視控制效果不同。角膜塑形對于年齡越大，基礎(chǔ)眼軸長，近視度數(shù)越高的患者，近視控制效果更好[30]。

3 小 結(jié)

探索有效的近視治療方法具有重要的社會(huì)意義，目前臨床上常見的近視治療手段有藥物治療、戴鏡治療、手術(shù)治療等。藥物治療被認(rèn)為是較為有效的干預(yù)措施[2]，其中低濃度阿托品類藥物，如果能控制好適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)—效益比，降低臨床視覺不良反應(yīng)，可顯著減少近視進(jìn)展達(dá)50%，具有較高的臨床適用價(jià)值。在上述諸多新藥中，無論是多巴胺激動(dòng)劑、7-甲基黃嘌呤，還是鞏膜膠原膠聯(lián)療法、Tenon囊下可降解水凝膠注射法，大多都處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，研究樣本較少，控制近視發(fā)展的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。因此，需要大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來找到最低有效劑量或最適劑量，來優(yōu)化治療參數(shù)。還需要長時(shí)間觀察是否具有眼部不良反應(yīng)，療效是否會(huì)反彈，以及長期用藥安全性。多焦鏡片能在減緩兒童近視發(fā)展中起到一定作用，并進(jìn)一步幫助理解眼球生長的生理機(jī)制。但多焦鏡片對眼位的長期作用及最佳適應(yīng)證還需更多的觀察研究。角膜塑形鏡在一定程度上可以減慢眼軸伸長，卻也有感染性角膜炎的潛在風(fēng)險(xiǎn)。近視控制的方法多種多樣但各有利弊，研究的重點(diǎn)不應(yīng)局限于治療上，近視發(fā)生發(fā)展機(jī)制的突破也將有助于近視的治療。

近視是一種復(fù)雜的多因素眼部疾病，與遺傳、環(huán)境都有密切的聯(lián)系。有關(guān)近視發(fā)病機(jī)制的學(xué)說種類繁多，如調(diào)節(jié)學(xué)說、離焦學(xué)說、視網(wǎng)膜神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)學(xué)說、鞏膜塑形學(xué)說、基因調(diào)控學(xué)說等，但近視發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制任然沒有完全清楚。因?yàn)榻暟l(fā)病機(jī)制的不明確，近視治療也缺乏針對性，目前尚無特效的治療近視的方法。如果未來研究能夠明確近視發(fā)生機(jī)制，近視的控制及治療也將獲得突破性進(jìn)展。