汪遜綜述 錢(qián)智敏，許明審校

當(dāng)前，隨著器官的低溫保存技術(shù)、移植外科手術(shù)技術(shù)以及高效低毒免疫抑制劑的不斷發(fā)展和成熟，腎移植手術(shù)體系得到了巨大的發(fā)展，腎臟移植已經(jīng)是世界上完成數(shù)量最多、效果最好的實(shí)體器官移植手術(shù)，顯著延長(zhǎng)了眾多尿毒癥患者的生存時(shí)間。腎移植的成功實(shí)施可全面恢復(fù)腎臟功能，相比于透析患者，其生活質(zhì)量得到了明顯提高，大大減免了后續(xù)的維持治療費(fèi)用，患者遠(yuǎn)期存活率也有明顯提升，腎移植手術(shù)已成為終末期腎病患者首選的治療方式。對(duì)于尿毒癥育齡期女性來(lái)說(shuō)，出于對(duì)生活質(zhì)量的追求，越來(lái)越多的患者開(kāi)始關(guān)注術(shù)后妊娠的相關(guān)問(wèn)題。自1958年Murray等報(bào)道了世界首例腎移植后成功妊娠并活產(chǎn)的案例，隨著科技進(jìn)一步發(fā)展，腎移植患者術(shù)后正常妊娠分娩已成為可能[1]。由于妊娠時(shí)身體生理的改變，對(duì)移植腎和母體都會(huì)產(chǎn)生巨大的影響，腎移植術(shù)后服用的大量免疫抑制劑也會(huì)對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生危害，所以終末期腎病女性患者腎移植術(shù)后妊娠管理及母嬰預(yù)后是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。

1 尿毒癥及腎移植手術(shù)對(duì)女性患者生殖功能的影響

尿毒癥是妊娠的禁忌證之一。育齡期婦女罹患尿毒癥以后，機(jī)體會(huì)發(fā)生內(nèi)分泌失調(diào)，從而影響生育功能。尿毒癥通常會(huì)引起垂體—性腺軸激素紊亂，而垂體—性腺軸激素與卵巢功能、生育能力息息相關(guān)。抗苗勒激素(AMH)、黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)、孕酮(P)、雌二醇(E2)、睪酮(T)等是常用血清性激素指標(biāo)，這7項(xiàng)血清性激素水平會(huì)隨著女性生理周期所處時(shí)段不同發(fā)生很大變化，可以明顯反映育齡期女性的卵巢功能及生育能力水平。絕大多數(shù)透析的尿毒癥女性患者都會(huì)發(fā)生停經(jīng)，少數(shù)仍然有月經(jīng)的女性也可能會(huì)發(fā)生停止排卵。同時(shí)，因?yàn)榧膊?dǎo)致的抑郁、疲倦、藥物不良反應(yīng)、身體外觀改變，尿毒癥女性的性欲會(huì)明顯下降，從而導(dǎo)致性功能下降。因此, 尿毒癥育齡期女性的生育功能總體是下降的。

目前關(guān)于腎移植術(shù)后垂體—性腺軸的恢復(fù)狀況研究較少，在Wang等[2]的研究中，結(jié)果顯示女性尿毒癥患者體內(nèi) PRL、LH、T和 E2的水平異于正常人群，而腎移植術(shù)后受者 PRL、 LH、 T和 E2在術(shù)后4個(gè)月后都逐漸恢復(fù)到了正常水平。而在Pietrzak[3]的研究中，68%的女性腎移植患者術(shù)后6個(gè)月之后都恢復(fù)了規(guī)律的月經(jīng)周期，45%的患者恢復(fù)了正常的排卵，絕大多數(shù)性激素也都在術(shù)后恢復(fù)了正常水平。因此，腎移植術(shù)后育齡期女性是具有生育功能的。

2 女性腎移植受者術(shù)后妊娠時(shí)機(jī)和避孕方式的選擇

關(guān)于女性腎移植患者術(shù)后的合適妊娠時(shí)機(jī)，根據(jù)Pietrzak[3]的研究，術(shù)后4～6個(gè)月之后即恢復(fù)了正常的激素和排卵周期，但是移植術(shù)后1年之內(nèi)是對(duì)既有免疫抑制劑使用方案的調(diào)整和適應(yīng)過(guò)程，在此種情況下，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率較高，因此不建議妊娠，應(yīng)該做好避孕措施。至于避孕措施的選擇，根據(jù)French等[4]的一項(xiàng)研究結(jié)果表明實(shí)體器官移植后的患者最常推薦的避孕方式是口服避孕藥物，這是安全有效的避孕方法。另外長(zhǎng)效可逆避孕藥物和宮內(nèi)節(jié)育環(huán)同樣也是安全可靠的避孕方式。美國(guó)疾控中心再生醫(yī)學(xué)部門(mén)在2010年的一篇Meta分析提示，無(wú)論采取哪種避孕方式，實(shí)體器官移植術(shù)后嚴(yán)格避孕帶來(lái)的好處大于風(fēng)險(xiǎn)[5]。

2002年歐洲最佳實(shí)用指南推薦腎移植術(shù)后最好避孕2年[6]。然而2005年的美國(guó)移植協(xié)會(huì)關(guān)于生育和移植的共識(shí)表明，腎移植手術(shù)1年以后，若移植腎功能理想(肌酐<1.5 mg/dL，尿蛋白<500 mg/24 h，則可以考慮備孕[7]。在 Deshpande的一項(xiàng)Meta分析中，腎移植術(shù)后2年之內(nèi)懷孕會(huì)帶來(lái)更高的活產(chǎn)率和更低的流產(chǎn)率，但是與之伴隨的，卻是更高的妊娠不良事件發(fā)生幾率，這些不良事件包括妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、剖宮產(chǎn)和早產(chǎn)等[8-9]。所以具體的腎移植術(shù)后妊娠時(shí)機(jī)，究竟是2年之后還是放寬到1年之后，還有待進(jìn)一步研究以明確。

3 女性腎移植術(shù)后患者妊娠期腎功能變化及妊娠結(jié)局

妊娠對(duì)腎移植術(shù)后患者的身體健康狀況也會(huì)產(chǎn)生很大的影響，影響主要包括兩方面，即腎功能狀態(tài)和妊娠結(jié)局。隨著妊娠的進(jìn)展，患者將會(huì)面臨著腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)，包括蛋白尿、高血壓癥狀的產(chǎn)生，進(jìn)一步引起子癇前期、子癇及其他妊娠期高血壓疾病。

國(guó)外研究顯示，除敏感患者外，妊娠不會(huì)引起移植物的排斥反應(yīng)。美國(guó)國(guó)立移植妊娠登記處(NTPR)推薦對(duì)移植腎功能失調(diào)患者進(jìn)行移植腎活檢病理檢查以排除可能的排斥反應(yīng)，這一操作可以在B型超聲引導(dǎo)下完成[10]。從目前的病例報(bào)道來(lái)看，即便ABO不兼容腎移植，術(shù)后發(fā)生移植物排斥反應(yīng)的機(jī)會(huì)也不大，Kosoku等[11]對(duì)1例ABO不兼容移植術(shù)后懷孕順利生產(chǎn)1年后的患者進(jìn)行了腎臟穿刺活檢，未觀察到排斥等異常反應(yīng)。

另一方面，患者孕育的胎兒也可能遭遇很多問(wèn)題，包括胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、流產(chǎn)、早產(chǎn)等。在Houssni等[12]的研究中，長(zhǎng)期隨訪12例腎移植術(shù)后患者，其中所產(chǎn)生的21個(gè)妊娠案例中，早產(chǎn)率為19%，胎兒宮內(nèi)死亡率為10%，流產(chǎn)率為15%。并且在這21個(gè)案例中，20%的案例出現(xiàn)了蛋白尿，33%的案例出現(xiàn)了尿路感染，并且5%的案例出現(xiàn)了子癇前期，所有的妊娠案例都出現(xiàn)了貧血的癥狀。在Mishra等[13]的研究中，調(diào)查了19例腎移植術(shù)后女性患者，16例成功受孕，并且8例流產(chǎn)，2例早產(chǎn)，6例足月產(chǎn)。在Itabashi等[14]的研究中，發(fā)現(xiàn)1983—2005年腎移植術(shù)后患者230例，共有12例流產(chǎn)案例和28例活產(chǎn)案例，7例患者接受了輔助生殖技術(shù)。在所有活產(chǎn)的案例中，42.9%的患者被觀察到在妊娠的最后3個(gè)月產(chǎn)生了妊高癥，平均妊娠時(shí)間為(32.8±5.0)個(gè)月，平均新生兒體質(zhì)量為(2 184±632) g。并且在后續(xù)隨訪的14.5年內(nèi)，只有1例移植腎失功。Shah等[15]的Meta分析披露，女性腎移植患者術(shù)后妊娠活產(chǎn)率為72.9%，甚至超過(guò)了正常人群，可能是因?yàn)楦鼉?yōu)質(zhì)的醫(yī)療護(hù)理，但是女性腎移植患者術(shù)后妊娠的并發(fā)癥發(fā)生幾率較高，包括妊高癥、子癇前期、妊娠期糖尿病、剖宮產(chǎn)等。綜上所述，女性腎移植術(shù)后患者妊娠的流產(chǎn)率較高，妊娠不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但是活產(chǎn)率尚可,對(duì)移植腎的影響比較小且可控。

4 妊娠期免疫制劑使用

隨著免疫抑制劑的發(fā)展，他克莫司、環(huán)孢霉素、糖皮質(zhì)激素等免疫抑制性藥物在腎移植后妊娠患者中的使用越來(lái)越頻繁，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)根據(jù)免疫抑制劑對(duì)生育力以及人體健康的影響程度，將這些藥物歸類(lèi)為以下5類(lèi): A類(lèi)，沒(méi)有任何對(duì)生物有風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù);B類(lèi)，動(dòng)物研究顯示有風(fēng)險(xiǎn)，但臨床試驗(yàn)未顯示有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，如強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、地塞米松等糖皮質(zhì)激素；C類(lèi)，不可完全排除風(fēng)險(xiǎn)但尚無(wú)明確風(fēng)險(xiǎn)依據(jù)的，如環(huán)孢素A、他克莫司等；D 類(lèi)，有明確風(fēng)險(xiǎn)依據(jù)的，如硫唑嘌呤、霉酚酸；X 類(lèi)，禁忌使用。例如，霉酚酸酯屬于D類(lèi)藥物，存在使得自發(fā)性流產(chǎn)、胎兒先天畸形風(fēng)險(xiǎn)增加的可能。歐洲指南明確表示，西羅莫司可增加胎死宮內(nèi)的可能性，因此在確認(rèn)妊娠之后，妊娠前6個(gè)月應(yīng)當(dāng)停止使用霉酚酸酯和西羅莫司[16]。同時(shí)，Yun等[17]的研究表明，地夫可特(Deflazacort)顯著減少了臨床妊娠的發(fā)生率。但是從另外一方面講，地可夫特對(duì)于妊娠的影響時(shí)間仍不確定，若是對(duì)受精或者著床等過(guò)程產(chǎn)生影響，則是減少了妊娠率；若是在早孕期影響，則全或無(wú)的影響方式僅僅是增加了早期流產(chǎn)的發(fā)生率，不一定會(huì)對(duì)后續(xù)胎兒造成影響。

關(guān)于女性腎移植患者妊娠期間免疫抑制劑是否需要調(diào)整的問(wèn)題，Al-Otaibi等[18]的研究顯示，比較妊娠期間分別使用環(huán)孢素和他克莫司的女性患者腎功能和妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)他克莫司組的移植腎長(zhǎng)期腎功能顯著優(yōu)于環(huán)孢素組。吳玉仙等[19]的研究觀察到類(lèi)似的結(jié)果，提示他克莫司是腎移植術(shù)后孕婦的優(yōu)選免疫抑制劑。綜上，對(duì)于孕產(chǎn)婦而言，為確定最佳的免疫抑制劑治療方案，臨床工作人員需綜合評(píng)估孕產(chǎn)婦的妊娠期免疫應(yīng)答，研究藥物的療效及不良反應(yīng)，據(jù)此以調(diào)整妊娠期藥物的藥物類(lèi)型和劑量，盡可能收益最大，風(fēng)險(xiǎn)最小。

5 女性腎移植術(shù)后患者分娩時(shí)機(jī)和分娩方式

腎功能負(fù)荷情況和產(chǎn)科因素決定腎移植術(shù)后孕婦終止妊娠的最佳時(shí)機(jī)。出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)立即終止妊娠：(1)腎功能出現(xiàn)逐漸下降的趨勢(shì)，甚至有可能出現(xiàn)移植腎失功。(2)出現(xiàn)嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥， 如重度子癇前期、胎兒窘迫、胎膜早破、胎兒畸形和胎死宮內(nèi)等[20]。針對(duì)以上情況，學(xué)者列出了下列明確指標(biāo):(1)移植腎肌酐清除率在50 ml/min以下。(2)存在持續(xù)性尿蛋白或尿蛋白增加者。(3)妊娠初、中期， 肌酐迅速上升者。(4)泌尿生殖系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。(5)發(fā)生排斥反應(yīng)者。孕婦如出現(xiàn)以上指征應(yīng)立即終止妊娠[21]。若沒(méi)有立即終止妊娠的指征，孕婦腎功能維持良好且沒(méi)有嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥，則應(yīng)盡量延長(zhǎng)孕周至足月分娩。

關(guān)于腎移植術(shù)后最適宜的終止妊娠方式，終止早期妊娠可行人工流產(chǎn)， 中期可行引產(chǎn)術(shù)， 晚期可行陰道分娩或剖宮產(chǎn)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，移植腎多安放于髂窩內(nèi)，位置位于假骨盆中，因而足月經(jīng)陰道分娩是完全可行的，不會(huì)造成產(chǎn)道梗阻和機(jī)械性損傷。但分娩手術(shù)自身對(duì)患者有一定的損傷， 加之腎移植患者長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，免疫力較差，術(shù)后極易引發(fā)感染。

6 腎移植后妊娠新生兒近期及遠(yuǎn)期預(yù)后

學(xué)術(shù)界關(guān)注點(diǎn)不僅要著重于腎移植術(shù)后患者對(duì)妊娠的耐受情況，更重要的在于腎移植后妊娠對(duì)新生兒的近期及遠(yuǎn)期的存活率是否存在影響。關(guān)于近期影響，主要可能出現(xiàn)免疫抑制劑導(dǎo)致的畸形、胎死宮內(nèi)、流產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、死產(chǎn)、早產(chǎn)等不良結(jié)局。Wyld等[22]研究了692例腎移植后妊娠的新生兒圍產(chǎn)期病死率，結(jié)果顯示為5.8%，約為同期圍產(chǎn)期病死率的6倍，但根據(jù)孕周調(diào)整后的數(shù)據(jù)再分析則沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此認(rèn)為這種差異可能與產(chǎn)科并發(fā)癥尤其是早產(chǎn)率的增加相關(guān)。盡管如此，腎移植后妊娠仍然歸屬于高危妊娠的情況，需加強(qiáng)對(duì)于患者的監(jiān)護(hù)，對(duì)新生兒也應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)力度及搶救措施管理。遠(yuǎn)期隨訪資料目前相對(duì)欠缺， Xu等[23]跟蹤隨訪了252例腎移植患者13個(gè)月～28歲的后代，發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后患者的后代生長(zhǎng)以及智能發(fā)育、健康狀況與正常同齡人相比無(wú)顯著差異。但值得注意的是，這項(xiàng)研究中只有29例研究對(duì)象為腎移植后女性后代，其余均為術(shù)后男性后代，導(dǎo)致研究不能較好地說(shuō)明女性腎移植患者的情況。Schreiber-Zamora等[24]的研究中評(píng)估了36例女性腎移植術(shù)后患者生產(chǎn)的新生兒出生時(shí)和3年后的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況，與對(duì)照組相比，腎移植手術(shù)不會(huì)對(duì)生產(chǎn)后代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成影響，結(jié)果中的細(xì)微差異可能是由宮內(nèi)生長(zhǎng)不足和早熟導(dǎo)致的。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，腎移植術(shù)后受體女性妊娠的活產(chǎn)率尚可，妊娠并發(fā)癥發(fā)生率較高，但是對(duì)移植腎的影響較小且可控。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù) FDA的分類(lèi)指南評(píng)估藥物的療效及不良反應(yīng)，合并孕產(chǎn)婦妊娠期免疫應(yīng)答情況，明確在妊娠期間藥物的血藥濃度，調(diào)整用藥劑量，確定最適宜的免疫抑制治療方案。腎功能的情況和產(chǎn)科因素決定了腎移植術(shù)后懷孕終止妊娠的最佳時(shí)機(jī)，若出現(xiàn)高危因素應(yīng)當(dāng)立即終止妊娠。早期終止妊娠可行人工流產(chǎn)，中期可行引產(chǎn)術(shù)，晚期可行陰道分娩或剖宮產(chǎn)。目前研究看來(lái)，腎移植術(shù)對(duì)新生兒的影響主要體現(xiàn)在近期影響，遠(yuǎn)期對(duì)生長(zhǎng)、智力發(fā)育影響不大。