曾紅春，路曉荔，鄭維喆

（上海市松江區(qū)中心醫(yī)院超聲科 上海 201699）

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的侵襲性與很多因素有關(guān)，如發(fā)病年齡、性別、包膜侵犯情況、是否有血管侵犯、是否進行頸部淋巴結(jié)清掃、手術(shù)方式、患者對疾病的了解程度、是否有甲狀腺癌家族史、術(shù)后是否接受放射性碘治療等[1]。在某些特定PTC病理亞型，如柱狀細胞變異型，該病理類型對患者的生存期以及疾病復(fù)發(fā)率有獨立預(yù)測價值[2]。盡管超聲在甲狀腺結(jié)節(jié)的定性診斷中有很高的準(zhǔn)確性，但，對于PTC侵襲性的判定仍有很多不足，尤其是超聲上尚未出現(xiàn)典型轉(zhuǎn)移征象時[3]。近年來，從細胞因子、免疫組化、及影像學(xué)等方法探討血管因素與PTC侵襲風(fēng)險相關(guān)性的相關(guān)研究屢見報道。研究發(fā)現(xiàn)，血管因素與PTC侵襲性有密切關(guān)系，且可通過細胞因子、免疫組化和影像學(xué)等得到證實。現(xiàn)就血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、微血管密度（MVD）和超聲造影（CEUS）等預(yù)判PTC侵襲風(fēng)險的價值綜述如下。

1 VEGF表達量與PTC侵襲性的關(guān)系

1.1 VEGF A 與PTC侵襲性的關(guān)系

VEGF A具有調(diào)節(jié)新生血管生成的作用，通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮因子在腫瘤內(nèi)的生成和表達，調(diào)節(jié)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。VEGF A表達量的高低可預(yù)測甲狀腺腫瘤的進展及遠處轉(zhuǎn)移情況。VEGF A通過消除抑制腫瘤細胞的增殖、增進細胞周期的更替、調(diào)節(jié)腫瘤細胞的遷移和細胞入侵，促進體內(nèi)腫瘤細胞的生長。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在PTC中，mir-622通過抑制靶向VEGF A的表達，可抑制腫瘤細胞的增殖、阻滯細胞周期的循環(huán)、從而達到調(diào)控腫瘤細胞侵襲和遷移的目的。VEGF A過度表達可部分消除mir-622對TPC-1細胞的誘導(dǎo)作用。這些數(shù)據(jù)表明，VEGF A的表達與腫瘤細胞的增殖、生長、遷移和侵襲有重要作用[4]。另有研究表明VEGF A的不同基因類型可分層預(yù)示PTC的復(fù)發(fā)情況及生存率，保護性基因ACG+/+可抑制Ⅰ、Ⅱ期PTC的復(fù)發(fā)，而攜帶CTG+/+基因類型的患者則具有較高的復(fù)發(fā)率。同樣，攜帶保護性基因ACG+/+的患者相較攜帶CTG+/+基因類型的患者，具有更長的生存期。同時研究表明，攜帶ACG+/+的PTC患者，其病灶的MVD明顯低于攜帶CTG+/+基因類型，由此可見，VEGF A的不同基因類型通過調(diào)節(jié)PTC的血管化狀態(tài)，來調(diào)控PTC的遷移和侵襲[5]。

1.2 VEGF C預(yù)測PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值

VEGF C是參與淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素，與淋巴擴散和局部侵襲性有明顯的關(guān)聯(lián)。有研究[6]顯示在同一類型的甲狀腺結(jié)節(jié)中，結(jié)節(jié)邊緣的LVD始終高于結(jié)節(jié)內(nèi)的LVD。VEGF C表達量的高低還可顯示不同的免疫反應(yīng)狀態(tài)，PTC中VEGF C的表達量明顯高于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺炎和濾泡腺瘤。且在某些高侵襲性亞型，如高細胞亞型中，VEGF C的表達明顯高于其他類型。該結(jié)果的發(fā)現(xiàn)對于指導(dǎo)臨床選擇適宜的甲狀腺手術(shù)方式有重要價值。Selemetjev S等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者相比，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，88.9%的病例VEGF C呈現(xiàn)高表達，明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，VEGF C的高表達與PTC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)之間有密切聯(lián)系。劉翠云等[8]研究表明VEGF C 在PTC組中的表達陽性率（68.2%）高于乳頭狀增生組（33.3%），在正常甲狀腺組織中則無表達。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組VEGF C的表達陽性率（90.5%）高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（54.4%），因此，VEGF C可作為判斷PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的參考指標(biāo)。另外，VEGF C在PTC組織中的表達量明顯高于周圍非瘤組織，而在其他類型甲狀腺癌中，VEGF C的表達量與正常甲狀腺組織無顯著性差異[9]，因此，VEGF C可作為PTC生物學(xué)行為預(yù)測的標(biāo)志物。

1.3 VEGF在甲狀腺結(jié)節(jié)診斷及風(fēng)險評估中的價值

通過對比研究細針抽吸組織洗脫液中VEGF C及VEGF A的表達，結(jié)果顯示在mRNA水平上測量VEGF C的表達比VEGF A更有用，VEGF C的表達可為患者帶來重要的診斷信息，而不需要患者進行額外的侵入性手術(shù)[10]?？傊琕EGF A和VEGF C的表達與PTC的病理參數(shù)和轉(zhuǎn)移狀況有關(guān)。兩者表達之間的顯著相關(guān)性肯定了VEGFA和VEGF C在癌癥進展中相互作用的關(guān)聯(lián)性[11]。關(guān)于VEGF D在甲狀腺結(jié)節(jié)進展中的作用，普遍認為與分化型PTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，尤其是在45歲以上的患者。對于術(shù)前血清VEGF D水平較高的分化型甲狀腺癌患者，強烈建議行全甲狀腺切除術(shù)和預(yù)防性中央淋巴結(jié)清掃[12]。

2 MVD與PTC風(fēng)險程度的相關(guān)性

2.1 MVD預(yù)判PTC侵襲性的價值

腫瘤新生血管的形成受多種因素的共同調(diào)控，除傳統(tǒng)的血管系統(tǒng)外，其他非血管內(nèi)皮細胞如腫瘤細胞也參與了腫瘤組織內(nèi)“血管”的重建，多種因素共同參與使腫瘤組織內(nèi)出現(xiàn)了大量新生血管，腫瘤細胞得到充足的營養(yǎng)供給而快速增生，最終發(fā)展成能被臨床檢測到的可見型腫塊，甚至發(fā)生轉(zhuǎn)移[13]。目前，關(guān)于MVD表達與PTC風(fēng)險程度、以及與正常甲狀腺組織之間關(guān)系的研究尚存爭議。賈宗良等[14]用CD34標(biāo)記32例PTC石蠟標(biāo)本，比較PTC組織與周圍甲狀腺組織MVD表達的差異性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PTC組織內(nèi)的MVD表達量明顯高于周圍正常甲狀腺組織，通過風(fēng)險因素分析得出MVD表達的高低與PTC有無被膜浸潤有關(guān)，被膜浸潤組的MVD表達高于無被膜浸潤組。

2.2 MVD在不同病理類型甲狀腺結(jié)節(jié)中的表達

關(guān)于PTC組織MVD表達與腫瘤生物學(xué)特性的關(guān)系，以及在預(yù)測甲狀腺PTC風(fēng)險程度中的價值，也有學(xué)者提出了不同的觀點。馬文琦等[15]分析了38例PTC結(jié)節(jié)，并與良性結(jié)節(jié)對比，發(fā)現(xiàn)PTC結(jié)節(jié)內(nèi)的MVD明顯低于甲狀腺良性結(jié)節(jié)。將PTC組織內(nèi)的MVD與周圍正常甲狀腺組織進行對比，PTC結(jié)節(jié)內(nèi)的MVD計數(shù)少于周圍正常甲狀腺組織，而在癌灶與甲狀腺組織交界處出現(xiàn)MVD的高表達，MVD計數(shù)明顯高于病灶中央?yún)^(qū)域及周圍甲狀腺組織。對于PTC組織中MVD表達量不同的現(xiàn)象，Bartolotta等[16]學(xué)者認為，不同生長期的甲狀腺結(jié)節(jié)，基于其不同的病理狀態(tài)，MVD表達量會有所不同。PTC在生長過程中極易發(fā)生纖維化和鈣化，加之在結(jié)節(jié)生長初期，其內(nèi)部血管床尚未完全形成，結(jié)節(jié)可呈乏血供狀態(tài)。對于體積較大、或侵襲性較高的病灶，其內(nèi)部新生血管的數(shù)量相對較高，隨病灶逐步體積增大，新生血管的數(shù)量也逐漸增多。

3 PTC超聲造影特征與侵襲性的相關(guān)性

3.1 不同大小甲狀腺結(jié)節(jié)的CEUS特征

目前CEUS可實時顯示微血管的灌注情況。研究已證實CEUS的增強程度與病灶微血流灌注狀況有高度一致性，CEUS峰值強度的高低可直接反映MVD的真實情況，超聲造影的量化指標(biāo)與血流灌注有良好的相關(guān)性[17]?，F(xiàn)階段研究表明，甲狀腺結(jié)節(jié)的CEUS模式依據(jù)結(jié)節(jié)性質(zhì)及大小不同而表現(xiàn)各異，直徑＜10mm的甲狀腺結(jié)節(jié)，其良惡性結(jié)節(jié)的CEUS模式有一定重疊。直徑＜10mm的甲狀腺良性結(jié)節(jié)造影后多表現(xiàn)為均勻性等增強或高增強[18]。直徑＜10mm的PTC造影后多呈現(xiàn)低于周圍甲狀腺組織的非均勻性強化模式[19]，究其原因主要是由于甲狀腺惡性腫瘤內(nèi)部血管缺乏肌層及神經(jīng)的支持，血管結(jié)構(gòu)功能低下，血管扭曲，易于出現(xiàn)造影劑灌注減低的現(xiàn)象。直徑在10mm～20mm間的甲狀腺結(jié)節(jié)造影模式多樣，良性結(jié)節(jié)多數(shù)表現(xiàn)為邊界清晰的均勻性等增強或高增強，消退緩慢[20]，惡性結(jié)節(jié)多表現(xiàn)邊緣模糊的不均勻性低增強或等增強，消退迅速[21]。隨著結(jié)節(jié)體積增大，為滿足生長需要，新生血管數(shù)量增殖迅速，結(jié)節(jié)內(nèi)微血管數(shù)量較多，直徑＞20mm的甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)，其CEUS模式均可表現(xiàn)為等增強或高增強[22]。隨著PTC直徑的增大，其超聲造影峰值強度、曲線下面積及灌注缺損的比例依次增加[23]。

3.2 CEUS預(yù)判甲狀腺結(jié)節(jié)侵襲性的價值

CEUS模式不僅對提示甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性有價值，而且，不同CEUS增強模式還可以預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)的侵襲性。CEUS表現(xiàn)為等增強或高增強的PTC，其被膜侵犯的發(fā)生率（71.4%）明顯高于低增強組（44.2%），且等增強或高增強組的PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（61.9%）高于低增強組（48.1%）[22]。伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC，其超聲造影多表現(xiàn)為早期快速高增強，而不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC則多表現(xiàn)為低增強[24]，該特征恰好與不同侵襲風(fēng)險狀態(tài)PTC的病理基礎(chǔ)吻合。具有高侵襲性的PTC結(jié)節(jié)，其內(nèi)部往往具有豐富的滋養(yǎng)血管，更易于發(fā)生頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者則更多表現(xiàn)為低增強，其內(nèi)部的新生血管數(shù)量明顯低于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。

4 小結(jié)

目前關(guān)于VEGF與PTC侵襲性之間的關(guān)系已基本明確，比較公認的觀點是PTC患者VEGF的表達量增加，其局部侵襲風(fēng)險及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險也隨之增加。其中，VEGF A在調(diào)節(jié)新生血管的生成中發(fā)揮了重要作用，通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮因子在腫瘤內(nèi)的生成和表達，調(diào)節(jié)PTC的生長和轉(zhuǎn)移。VEGF C和D的表達和調(diào)控，則認為與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。MVD作為反映腫瘤新生血管的重要量化指標(biāo)，其數(shù)量多寡以及架構(gòu)的異?？煞从衬[瘤新生血管的狀態(tài)。超聲造影的出現(xiàn)使得無創(chuàng)性評價病灶新生血管的狀態(tài)成為可能，該方法不但可以鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，還可以依據(jù)造影模式的不同評估PTC的風(fēng)險程度及預(yù)判侵襲性，超聲造影已成為評價PTC風(fēng)險程度的重要診斷方法。由于PTC發(fā)生發(fā)展的過程極其復(fù)雜，超聲造影評估PTC的侵襲性仍有待于進一步研究證實。