滕欣越 王靈冰 孫 碩 武其文 陳艾東

隨著對(duì)高血壓和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem，RAS)機(jī)制研究的不斷推進(jìn)，發(fā)現(xiàn)在高血壓狀態(tài)的形成和調(diào)節(jié)過(guò)程中，RAS中的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)起到了重要作用。近期，大量研究表明AngⅡ通過(guò)血管緊張素Ⅰ型(AT1)介導(dǎo)，作用于磷脂酶C(phospholipase C，PLC)，激動(dòng)1，4，5-三磷酸肌醇(inositol 1，4，5-triphosphate，IP3)通道、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)、相關(guān)基因如CYP1B2的轉(zhuǎn)錄及部分生長(zhǎng)因子等，引起鈣超載、醛固酮生成增加、交感興奮、內(nèi)皮細(xì)胞重塑，直接或間接地導(dǎo)致血壓升高。本文主要就AngⅡ引起血壓升高的分子機(jī)制及其負(fù)性調(diào)控做一系統(tǒng)闡述，旨在為高血壓的預(yù)防和治療梳理出新思路和治療方法。

一、高血壓

高血壓(hypertension)是一種以動(dòng)脈血壓長(zhǎng)期、持續(xù)升高為特征的病理狀態(tài)。研究表明處于長(zhǎng)期高血壓狀態(tài)的病人患冠狀動(dòng)脈疾病、腦卒中、心力衰竭、外周血管疾病、視力喪失和慢性腎臟疾病等風(fēng)險(xiǎn)明顯高于常人[1]。全球高血壓發(fā)生率達(dá)16%～37%，而我國(guó)高血壓人口已經(jīng)超過(guò)2.5億，高血壓及其并發(fā)癥的致殘率和病死率高，成為導(dǎo)致全球死亡原因的首位[2，3]。

高血壓分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓，前者占所有病例的90%～95%，無(wú)確定病因，多與肥胖、高血糖、運(yùn)動(dòng)缺乏、酗酒、高鹽飲食等及相應(yīng)基因變異關(guān)系密切[2,4]。后者則指在某些明確可查的生理或病理狀態(tài)(如懷孕、慢性腎病、腎動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈狹窄、內(nèi)分泌紊亂等)的基礎(chǔ)上或在某些藥物(如避孕藥、毒品、某些草藥等)作用下發(fā)生的高血壓，僅占所有高血壓的5%～10%[5,6]。

二、血管緊張素Ⅱ及其受體

三、AngⅡ引起高血壓的分子機(jī)制

1.AngⅡ→磷脂酶(PLC)→IP3→鈣超載升高血壓:血管平滑肌上的AngⅡ受體主要為AT1受體[9]。研究發(fā)現(xiàn)，AT1受體實(shí)為一跨膜G蛋白偶聯(lián)受體。AngⅡ與AT1受體結(jié)合，G蛋白偶聯(lián)受體α亞基Gq/11和Gi/o釋放，激活磷脂酶C，PLC作用于細(xì)胞膜上的4，5-二膦酸酯酰肌醇[phosphatidylinositol(4,5)bisphosphate，PIP2]，使其分解為第二信使二酰甘油(diacylglycerol，DAG)和IP3。IP3激活作用于肌質(zhì)網(wǎng)上的受體活化鈣通道，即IP3通道，促進(jìn)貯存鈣離子釋放，使胞質(zhì)鈣離子濃度升高，引起心肌收縮力增強(qiáng)、傳導(dǎo)加快和心率加快，最終造成心排出量增加，血壓升高[10,11]。而且，鈣離子可與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，結(jié)合并磷酸化激活肌球蛋白輕鏈激酶，進(jìn)一步啟動(dòng)肌球蛋白，引起動(dòng)、靜脈血管平滑肌的收縮，外周阻力與回心血量由此增加，進(jìn)而使得血壓升高[12]。此外，AngⅡ使交感神經(jīng)末梢遞質(zhì)的釋放增加，通過(guò)興奮α受體、血管收縮、外周阻力增加，與上述直接收縮機(jī)制一起促使血壓升高。

2.AngⅡ→醛固酮→Na+-K+-ATP酶→水鈉潴留:研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞可自發(fā)產(chǎn)生周期性的膜電位振蕩，球狀帶細(xì)胞這種與生俱來(lái)的電興奮性是循環(huán)Ca2+通道信號(hào)產(chǎn)生的基礎(chǔ)[13]。血管緊張素Ⅱ正是通過(guò)與腎上腺皮質(zhì)AT1受體結(jié)合，與在血管平滑肌中類似地激動(dòng)PLC聯(lián)級(jí)反應(yīng)而提高胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子濃度，從而控制腎上腺皮質(zhì)球狀帶上的電壓門控鈣通道，刺激球狀帶細(xì)胞中醛固酮的生成和釋放[14]。醛固酮等類固醇激素的前體為膽固醇，由一系列酶催化，經(jīng)數(shù)個(gè)轉(zhuǎn)化過(guò)程生成[15]。AngⅡ主要是通過(guò)調(diào)控一系列酶反應(yīng)中醛固酮合成酶基因cYP1B2的轉(zhuǎn)錄而引起酶合成增加，從而導(dǎo)致醛固酮分泌增加的，胞內(nèi)鈣離子的增加可以協(xié)同此過(guò)程[16]。除此之外，血管緊張素Ⅱ還可促使肝臟毛細(xì)血管收縮，肝臟血流量減少，肝酶對(duì)醛固酮的破壞也隨之減少[17]。

醛固酮進(jìn)入腎臟的遠(yuǎn)曲小管和集合管后，結(jié)合并激活上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的鹽皮質(zhì)激素受體，形成二聚體復(fù)合物并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，與某些基因啟動(dòng)子的激素反應(yīng)元件位點(diǎn)結(jié)合，導(dǎo)致一系列轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子的募集，調(diào)節(jié)激動(dòng)基因所在DNA序列特異性的mRNA轉(zhuǎn)錄,影響細(xì)胞調(diào)節(jié)水和離子運(yùn)輸?shù)牡鞍椎幕虮磉_(dá), Na+-K+-ATP酶功能因此受到影響，腎小管對(duì)鈉的重吸收被促進(jìn)，細(xì)胞外液因此增加，血壓則隨循環(huán)血量升高[18]。近年來(lái)，有研究顯示，醛固酮還可通過(guò)非基因的形式快速地作用于腎小管引起類似生物學(xué)效應(yīng)[6]。另外，近期也有研究表明，醛固酮的增加對(duì)血管的收縮以及交感神經(jīng)的活性增強(qiáng)可能起到一定作用[19,20]。

3.AngⅡ→PKC→MAPK→交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng):AngⅡ在中樞極易被中性內(nèi)切酶或氨基肽酶水解，脫去天冬氨酸(Asp)成為AngⅢ。AngⅢ同樣作用于AT1受體，激動(dòng)磷脂酶C，水解PIP2，通過(guò)ADG直接激動(dòng)作用與提高胞質(zhì)鈣離子濃度激動(dòng)蛋白激酶C，激動(dòng)Raf-1，通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)反應(yīng)通路，影響Fos和Jun基因表達(dá)，使得核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1合成增加，促進(jìn)去甲腎上腺素、酪氨酸羥化酶、多巴胺β羥化酶等一系列激素和酶的釋放[21]。而腎上腺髓質(zhì)中的AT1受體被AngⅡ激動(dòng)后也會(huì)引起兒茶酚胺釋放的增加，交感神經(jīng)末梢突觸前膜的AT1受體也可直接被興奮，促進(jìn)去甲腎上腺素釋放。此類物質(zhì)釋放均會(huì)發(fā)揮交感作用，使血壓上升。

除此之外，多項(xiàng)研究表明，AngⅡ在中樞還可以通過(guò)促進(jìn)去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維釋放去甲腎上腺素、上調(diào)壓力感受器的反射活動(dòng)或作為一種神經(jīng)遞質(zhì)直接興奮下丘腦室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN)、延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(rostral ventrolateral medulla，RVLM)等核團(tuán)，激活小膠質(zhì)細(xì)胞的和促炎因子，通過(guò)受體信號(hào)通路，增加神經(jīng)元放電，同時(shí)又通過(guò)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的長(zhǎng)期適應(yīng)性變化，引起血壓的上升[21, 22]。另外，AngⅡ也可引起NAPH氧化酶合成的增加，氧化酶與NO結(jié)合，使其含量下降，降低PVN上GABA神經(jīng)元的活性，對(duì)中樞交感神經(jīng)的抑制也相應(yīng)減弱，血壓隨之上升。

4.AngⅡ→PLC→NF-κB→血管重塑:AngⅡ可通過(guò)PLC聯(lián)級(jí)反應(yīng)誘導(dǎo)一系列生長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，如某些結(jié)締組織生長(zhǎng)因子及部分炎性細(xì)胞因子[8]。也有學(xué)者認(rèn)為一些神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞上的核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-κB)也可被局部的AngⅡ激活，將炎性因子和前列腺素E2的表達(dá)活性上調(diào)[23]。以上因子的生理作用將促使血管膠原纖維的增生并引起細(xì)胞外的部分基質(zhì)沉積。另外，AngⅡ激動(dòng)AT1受體后可磷酸化激活酪氨酸，上調(diào)Jak2及Tyk2等激酶的表達(dá)活性，使得相應(yīng)核酸的生成增加、影響調(diào)控基因，與各種因子的作用共同加速血管平滑肌的生長(zhǎng)，導(dǎo)致血管平滑肌的肥厚和增殖[24]。以上幾種因素導(dǎo)致血管的纖維化和重塑、使得外周阻力增加，從而引起血壓上升。

四、AngⅡ的負(fù)性調(diào)控機(jī)制

AngⅡ可被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2、脯氨酰羧肽酶或脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶水解，脫去羧基端的苯丙氨酸(Phe)成為血管緊張素(1-7)[Ang(1-7)]，形成血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2-血管緊張素(1-7)-MAS軸。此軸為RAS新成員，通過(guò)介導(dǎo)一氧化氮(NO)等內(nèi)皮依賴性因子直接使血管擴(kuò)張、促進(jìn)緩激肽釋放、抑制炎性因子的生成保護(hù)血管內(nèi)皮等機(jī)制起到與AngⅡ完全相反的作用，降低血壓[25]。ACE2與Ang(1-7)還可以通過(guò)反饋抑制AngⅡ的生成及其一系列生物學(xué)效應(yīng)，同時(shí)也有證據(jù)顯示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2-血管緊張素(1-7)-MAS軸可出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)某些高血壓動(dòng)物模型的血管重塑的現(xiàn)象[26]。除此之外，有研究表明AngⅡ作用于部分其他血管緊張素受體如AT2受體會(huì)激活緩激肽B2受體和NO合酶表達(dá)NO，以及AngⅣ與AT4受體的結(jié)受體結(jié)合激活均可起到與AngⅡ上述的一系列的升壓作用相反的效應(yīng)[27]。同時(shí)，Ang(1-7)及AT2受體的表達(dá)也被發(fā)現(xiàn)能夠引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，直接對(duì)抗AngⅡ引起的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和肥厚。

五、展 望

關(guān)于血管緊張素Ⅱ-AT1受體導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制，現(xiàn)在的研究已較為明確，即通過(guò)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞、中樞及外周神經(jīng)元等細(xì)胞上的AT1受體，激動(dòng)一系列酶蛋白，調(diào)控離子通道直接或影響相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄間接引起血管平滑肌細(xì)胞收縮、促進(jìn)醛固酮分泌、引起血管重塑 、興奮中樞及外周交感神經(jīng)使血壓升高。

常規(guī)降壓藥如血管擴(kuò)張藥、利尿藥、交感神經(jīng)抑制藥等，直接對(duì)血容量和外周阻力進(jìn)行調(diào)節(jié)，常引起電解質(zhì)紊亂、鈉水潴留、反射性興奮交感而加重心力衰竭等不良反應(yīng)。對(duì)AngⅡ作用機(jī)制的研究使得對(duì)于高血壓的精細(xì)調(diào)控成為可能?，F(xiàn)在針對(duì)AngⅡ的高血壓治療藥物主要著力于AngⅡ的形成及AngⅡ與AT1受體的結(jié)合激活兩個(gè)過(guò)程，開(kāi)發(fā)出了腎素抑制藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥，較之常規(guī)抗高血壓藥物，效果卓越且不發(fā)生上述不良反應(yīng)。但其中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥由于抑制了緩激肽的水解，也表現(xiàn)出了一定不良反應(yīng)。目前，RAS中發(fā)現(xiàn)的其他一系列抑制AngⅡ生成及作用的激素和受體如ACE2、Ang(1-7)及AT2受體已成為研究熱點(diǎn)，為新型抗高血壓藥品的開(kāi)發(fā)提供了新思路和治療靶點(diǎn)。