陳瑋琪，張國軍，潘岳松，林金嬉，梁憲紅，李上智，王伊龍，荊京，趙性泉，劉麗萍，王擁軍

非致殘性缺血性腦血管?。╪on-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）包括輕型缺血性卒中和TIA[1-3]。NICE患者首次發(fā)病后90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)10%～15%[4-7]。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指機(jī)體組織或靶細(xì)胞對胰島素的敏感性降低，從而導(dǎo)致正常量的胰島素不能產(chǎn)生正常的生理效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)超過50%未患有2型糖尿病的缺血性卒中或TIA患者存在IR[8]。IR可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[9-11]。IR的主要評價(jià)方法為穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）指數(shù)。一般認(rèn)為HOMA-IR指數(shù)＞3.0的患者存在IR[12-15]。研究表明，不合并糖尿病的IR患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[16-17]，且IR合并胰島素分泌下降與缺血性卒中的復(fù)發(fā)有關(guān)[18-22]。但是上述研究均是在整體缺血性卒中患者中，對于NICE患者目前尚無相關(guān)研究。本研究旨在比較不同IR狀態(tài)的NICE患者90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 本研究患者來源為氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究（Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE），包括輕型缺血性卒中及TIA患者[20]。CHANCE研究已通過所有分中心倫理委員會審核，所有受試者均簽署了書面知情同意書。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥40歲；②急性輕型缺血性卒中患者（隨機(jī)化時(shí)NIHSS評分≤3分），且在癥狀出現(xiàn)的24 h內(nèi)開始進(jìn)行治療；③具有中高危卒中風(fēng)險(xiǎn)（隨機(jī)化時(shí)ABCD2評分≥4分）的TIA患者，且在癥狀出現(xiàn)的24 h內(nèi)開始治療；④無糖尿病史；⑤患者所在分中心加入了CHANCE研究血清標(biāo)志物亞組（共73家分中心）；⑥簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集及處理 收集基線變量信息包括人口學(xué)信息，既往卒中、TIA、心肌梗死、心絞痛、心臟瓣膜病、充血性心力衰竭、已知心房顫動(dòng)、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥病史、吸煙狀態(tài)、入院時(shí)NIHSS評分及隨機(jī)化時(shí)間等，上述疾病或狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合CHANCE研究的定義[20]。

1.2.2 胰島素抵抗診斷標(biāo)準(zhǔn) IR使用HOMAIR指數(shù)進(jìn)行評估[13]。

HOMA-IR=[空腹血糖水平（mmol/L）×空腹胰島素水平（mIU/mL）]/22.5。

空腹血糖水平測定：患者在隨機(jī)化后24±12 h內(nèi)使用抗凝真空采血管采集空腹（至少8 h）靜脈血2 mL，在2 h內(nèi)離心（離心速度3000 r/min，離心時(shí)間5～10 min），分離血漿后采用己糖激酶法或葡萄糖氧化酶法完成空腹血糖的測定[21]。

空腹胰島素水平測定：使用西門子公司生產(chǎn)的ADVIA Centaur全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行中心化定量檢測，所檢測血樣的患者信息對檢測人員設(shè)盲。

1.2.3 有效性終點(diǎn) 本研究主要有效性終點(diǎn)是 90 d內(nèi)的新發(fā)卒中（包括缺血性和出血性）[18]。卒中復(fù)發(fā)定義為在現(xiàn)有病情已經(jīng)基本穩(wěn)定或逐漸恢復(fù)的情況下出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損[22]。以上所有事件的評估及判定均由事件仲裁委員會進(jìn)行判定，事件仲裁委員會全程盲法評價(jià)患者結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究中納入及排除患者的基線信息使用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)（連續(xù)變量）和χ2檢驗(yàn)（分類變量）進(jìn)行比較。不同IR狀態(tài)患者的基線信息使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)（連續(xù)變量）和χ2檢驗(yàn)（分類變量）進(jìn)行比較。不同IR狀態(tài)與NICE患者90 d卒中復(fù)發(fā)之間的關(guān)系使用四分類中最低的一組作為參照，通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行評估。然后分別計(jì)算校正HR及其95%CI。通過在模型中增加時(shí)間依賴協(xié)變量與IR狀態(tài)和生存時(shí)間的對數(shù)函數(shù)對Cox模型的比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)。對于卒中復(fù)發(fā)這一主要結(jié)局，使用2種多因素模型進(jìn)行校正。模型1校正了年齡和性別。模型2校正了年齡、性別、缺血性卒中病史、TIA、心肌梗死、心絞痛、充血性心力衰竭、心房顫動(dòng)病史、心臟瓣膜病、吸煙、入組疾病和入院時(shí)NIHSS評分、平均隨機(jī)化時(shí)間和抗血小板治療方案等因素。雙側(cè)檢驗(yàn)的P值＜0.05時(shí)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究采用SAS 9.4軟件（SAS Institute Inc，Cary，NC）進(jìn)行數(shù)據(jù)清理及統(tǒng)計(jì)分析。

表1 納入與排除患者的基線信息

2 結(jié)果

2.1 基線信息 CHANCE研究中共3870例非糖尿病性NICE患者，排除1523例未加入血清標(biāo)志物亞組的患者和22例空腹血糖或胰島素缺失的患者，最終納入本研究的為2325例患者。納入本研究患者的基線信息與排除的患者基本一致（表1）。

納入本研究的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療組（1165例）和阿司匹林單聯(lián)抗血小板治療組（1160組）基線特征相似（表2）。

根據(jù)患者不同IR狀態(tài)，4組界值分別為Q1（HOMA-IR指數(shù)＜1.35）、Q2（1.35≤HOMA-IR指數(shù)＜2.17）、Q3（2.17≤HOMA-IR指數(shù)＜3.39）及Q4（HOMA-IR指數(shù)≥3.39），4組患者人數(shù)分別為585例、575例、585例及580例。與其他組比較，Q1組患者整體年齡較大，女性比例較低，既往心房顫動(dòng)、心臟瓣膜病患者比例較高；Q4組患者既往患有高血壓及高膽固醇血癥的比例更高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.2 胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)與卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系 經(jīng)過90 d隨訪，共出現(xiàn)167例卒中復(fù)發(fā)。僅校正年齡和性別因素后，與Q1組相比，Q2組患者90 d新發(fā)卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)增加至約1.6倍，Q3組患者增加至約1.0倍，Q4組患者增加至約1.4倍，但上述差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。多因素校正后，與Q1組相比，Q2、Q3和Q4組患者90 d新發(fā)卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)增加也未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4，圖1）。

抗血小板治療與不同胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)患者的卒中復(fù)發(fā)之間沒有交互作用（P=0.09）（表5）。

表2 不同抗血小板治療患者的基線信息

3 討論

本研究結(jié)果表明，與IR水平正?；颊呦啾?，胰島素水平升高未發(fā)現(xiàn)與患者90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。無論IR狀態(tài)如何，不同抗血小板聚集治療對減少卒中復(fù)發(fā)的影響之間并無交互作用。

實(shí)際上，IR是2型糖尿病的重要特征[23]。已有研究證實(shí)，IR會增加卒中風(fēng)險(xiǎn)[24]。本研究未納入糖尿病患者的主要原因是糖尿病本身作為卒中復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，對于探究IR對于預(yù)后的影響為混雜因素。本研究中未納入2型糖尿病患者，也可能是導(dǎo)致本研究IR狀態(tài)與卒中復(fù)發(fā)無關(guān)的原因之一。一般用于測定胰島素敏感性的方法有兩大類[15]。一類為精確測定法，主要有：①高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)，此種方法是目前公認(rèn)的評價(jià)IR的“金標(biāo)準(zhǔn)”；②多次抽血的靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)合微小模型數(shù)學(xué)分析法；③胰島素耐量試驗(yàn)或抑制試驗(yàn)等，此種方法操作比較復(fù)雜。另一類為簡易估測法，由空腹及糖負(fù)荷后胰島素及血糖值計(jì)算得出各種指數(shù)來估測IR，常用的有：①穩(wěn)態(tài)模式評估法（homeostasis model assessment，HOMA）；②空腹胰島素敏感性指數(shù)（insulin resistance index，IRI）。

穩(wěn)態(tài)模式評估法的主要原理是假設(shè)肝和外周組織的IR程度是相等的，按血葡萄糖和胰島素在不同器官（包括胰腺、肝和周圍組織）的相互影響而建立的數(shù)學(xué)模型[15]。這種數(shù)學(xué)模型的計(jì)算公式非常簡便，只包含空腹血糖水平和空腹胰島素水平。HOMA-IR與IR診斷金標(biāo)準(zhǔn)鉗夾試驗(yàn)一致性較好。在大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查中常常使用HOMA-IR作為診斷IR的手段[15]。但是HOMA-IR在中國人群中的正常參考值范圍目前仍未明確界定，因此本研究使用四分位數(shù)來對入組患者進(jìn)行分組[15]。

本研究中IR患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與無IR患者相比無明顯升高的原因可能有如下幾個(gè)原因：①所有血液樣本均為急性期應(yīng)激狀態(tài)下采集的，缺血性腦血管病急性期患者可能處于應(yīng)激狀態(tài)，存在血糖異常升高、胰島素異常分泌的情況。②本研究納入的主要為中國人，即黃種人，既往發(fā)現(xiàn)IR與卒中發(fā)生的研究大多均在白種人群中完成，且有研究發(fā)現(xiàn)，白種人與黑種人IR對于卒中的發(fā)生及發(fā)展存在差異[23，25]。一項(xiàng)針對日本人群的研究同樣發(fā)現(xiàn)，卒中發(fā)生與HOMA-IR指數(shù)不成量效關(guān)系，該研究同樣根據(jù)HOMAIR指數(shù)進(jìn)行四分類，與本研究相似[26]。目前在白種人、黑種人、黃種人群中關(guān)于IR與缺血性卒中發(fā)生的關(guān)系研究存在不一致的情況，未來需要前瞻性、大型不同種群的嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的隊(duì)列或隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步明確。

表3 不同胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)患者基線信息

表4 不同胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)與90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

本研究存在一些局限性。首先，本研究只納入了中國患者人群，其他種族IR與NICE患者卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系可能還需要進(jìn)一步評估。此外，入組本研究的NICE患者其臨床特點(diǎn)可能與典型NICE患者不同。本研究僅納入了非心源性栓塞的NICE患者，這可能導(dǎo)致事件發(fā)生率較高。未來還需要大量基于人群的隊(duì)列的設(shè)計(jì)來研究IR和卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系來證實(shí)本研究的發(fā)現(xiàn)。

本研究未能在NICE患者中發(fā)現(xiàn)IR與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。未來需要前瞻性、標(biāo)準(zhǔn)化檢測血糖及胰島素水平的研究進(jìn)一步明確IR與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

圖1 不同胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)與90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

注：四組界值分別為Q1（HOMA-IR指數(shù)＜1.35）、Q2（1.35≤HOMA-IR指數(shù)＜2.17）、Q3（2.17≤HOMA-IR指數(shù)＜3.39）及Q4（HOMA-IR指數(shù)≥3.39）。HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗。①模型1：校正年齡和性別；②模型2：校正年齡、性別、缺血性卒中病史、TIA、心肌梗死、心絞痛、充血性心力衰竭、心房顫動(dòng)病史、心臟瓣膜病、吸煙、入組疾病和入院時(shí)NIHSS評分、平均隨機(jī)化時(shí)間和抗血小板治療方案。

表5 不同胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)與不同抗血小板治療90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

【點(diǎn)睛】本研究對中國人群多中心、大樣本的研究數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)非糖尿病的NICE患者中胰島素抵抗與90 d卒中復(fù)發(fā)有關(guān)。