李佳藝，張媛媛

亞歷山大病(Alexander′s disease AD)是一種罕見的纖維蛋白樣白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良腦病，以額葉為主的廣泛腦白質(zhì)異常為典型特征，腦組織活檢可見星形細(xì)胞嗜酸性包涵體堆積(Rosenthal纖維)。目前根據(jù)發(fā)病年齡分為嬰兒型、少年型和成人型?，F(xiàn)將1例成人型亞歷山大病病人的臨床資料報(bào)道如下。

1 資 料

病人，女，28歲。于2009年3月因感冒、勞累后出現(xiàn)右下肢無(wú)力，無(wú)肢體麻木、視物模糊、復(fù)視、大小便困難等，于醫(yī)院行頭頸磁共振成像考慮為“多發(fā)性硬化”，給予激素沖擊治療后癥狀完全緩解。同年8月開始口服中藥治療，2010年1月首次出現(xiàn)復(fù)視癥狀，對(duì)癥給予激素治療后癥狀完全緩解。8年內(nèi)間斷復(fù)發(fā)10次，自行口服中藥或激素治療，自覺癥狀可緩解(見表1)。病人于2017年4月2日出現(xiàn)低熱、流涕等上呼吸道感染癥狀，10 d后出現(xiàn)左下肢無(wú)力，伴小便困難、記憶力減退，隨后自行激素沖擊治療，病人就診我院時(shí)，小便困難癥狀明顯好轉(zhuǎn)，雙下肢無(wú)力癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。家族史：父親37歲時(shí)出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，癱瘓于家中。母親體健，同父同母姐姐體健。入院查體：神清語(yǔ)利，吟詩(shī)樣言語(yǔ)，記憶力減退，右眼視野缺損，余顱神經(jīng)檢查未見明顯異常，雙上肢肌力5級(jí)，左下肢肌力4級(jí)，右下肢肌力4+級(jí)，肌張力適中，雙側(cè)橈骨膜反射(++)，雙側(cè)膝腱反射(+++)，雙側(cè)肢體深感覺減退，雙側(cè)巴氏征(+)，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，行走直線不能，步基增寬。輔助檢查：血尿便常規(guī)、凝血常規(guī)、電解質(zhì)、風(fēng)濕相關(guān)化驗(yàn)、甲狀腺功能、血肌酶、C反應(yīng)蛋白、葉酸、維生素B12、病毒系列均未見異常。腦脊液壓力117 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)，外觀無(wú)色透明，細(xì)胞、蛋白、氯、糖均正常，抗酸染色及墨汁染色陰性，大便隱血試驗(yàn)(+)，水通道蛋白4抗體(-)。頭、頸、胸磁共振成像提示：胼胝體、橋腦、右側(cè)大腦腳、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁、額頂葉皮層下、頸3～5、頸7～胸1、胸2～6、胸7～11多發(fā)脫髓鞘病變(見圖1)。眼科檢查提示雙眼視網(wǎng)膜色素變性，右眼管狀視野；病人本科學(xué)歷，認(rèn)知檢查簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE) 26分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)22分。即刻記憶、短時(shí)記憶、延時(shí)記憶均減退，Boston命名正確10個(gè)。初步診斷為脫髓鞘疾病，給予大劑量激素+丙種球蛋白治療后癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，也無(wú)進(jìn)行性加重。2個(gè)月后基因檢查顯示，病人的父親、姐姐均攜帶GFAP雜合突變基因，c.930G>A，p.Met310Ile。

表1 病人多次復(fù)發(fā)時(shí)間、癥狀、治療方案及轉(zhuǎn)歸

圖A、B、E、F為T2WI 圖像；圖C、D為T2 FLAIR圖像。圖A：背側(cè)橋腦多發(fā)斑片狀T2低信號(hào)；圖B、C、D：雙側(cè)額葉萎縮，額頂葉皮層下、胼胝體、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁大片高信號(hào)，新舊不均，側(cè)側(cè)腦室周圍見對(duì)稱性片狀T2、FLAIR低信號(hào)；圖E：頸3～5、頸7～胸1可見T2低信號(hào)，無(wú)“蝌蚪”樣改變；圖F：胸2～6可見T2低信號(hào)

圖1頭、頸、胸磁共振成像結(jié)果

2 討 論

亞力山大病是澳大利亞病理學(xué)家W. Stewart Alexander博士首先提出的小兒致死性白質(zhì)腦病。自從2001年發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)纖維酸性蛋白基因突變，成人型病例報(bào)道逐漸增多。成人型亞歷山大病呈家族性，發(fā)病年齡20～70歲，男女均可發(fā)病，成人型亞力山大病較嬰兒型病人病情進(jìn)展緩慢，臨床上首先表現(xiàn)為腦干和脊髓受損的癥狀，如真性或假性延髓性麻痹，腱反射活躍、病理征陽(yáng)性等錐體束征，眼震、共濟(jì)失調(diào)等小腦受損的癥狀，臨床上常與痙攣性截癱相混淆[1]。成人型亞力山大病癥狀時(shí)有波動(dòng)，病灶散在，也不易與多發(fā)性硬化相鑒別。成人型亞力山大病可有頭暈、體位性低血壓、睡眠障礙、便秘、括約肌功能障礙等多種自主神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)[2]，增加了臨床鑒別難度。頭顱磁共振成像常見腦干萎縮，即表現(xiàn)為“蝌蚪征”[3-4]。此病人20歲隱匿性起病，多次復(fù)發(fā)，進(jìn)行性加重，父親存在相似癥狀，但父親的兄弟姐妹無(wú)類似表現(xiàn)。主要表現(xiàn)為錐體束損傷、共濟(jì)失調(diào)，伴急性認(rèn)知功能下降，額頂葉為主的廣泛腦白質(zhì)異常，累及腦干、脊髓，癥狀及影像符合亞力山大病成人型診斷，也曾有類似病例報(bào)道[5]。亞力山大病的病理特征是在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)存在嗜酸性物質(zhì)Rosenthal纖維，Rosenthal纖維是由于其編碼基因GFAP中的堿基發(fā)生突變引起的[6]。該病人基因測(cè)序?yàn)殡s合突變基因，第930位點(diǎn)的G>A突變，導(dǎo)致310位點(diǎn)的甲硫氨酸被異亮氨酸取代，該變異屬于亞力山大病的罕見變異。病人父親自發(fā)病10余年逐漸加重但至今尚在，病人姐姐雖然攜帶致病基因但無(wú)臨床表現(xiàn)，據(jù)報(bào)道3%攜帶致病基因者可無(wú)臨床表現(xiàn)。遺憾的是病人未接受活檢，未證實(shí)是否存在Rosenthal纖維。Rosenthal纖維是串珠樣、細(xì)長(zhǎng)或螺旋狀的胞漿內(nèi)包涵體，表現(xiàn)為中間絲狀體的聚集。然而Rosenthal纖維并不是診斷亞力山大病的金標(biāo)準(zhǔn)，在腫瘤(如毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤)、反應(yīng)性組織與神經(jīng)膠質(zhì)過(guò)多癥中同樣存在Rosenthal纖維。

目前，亞力山大病無(wú)明確治療方案，本例病人曾于早期多次使用激素沖擊治療，效果尚可，后期病情進(jìn)行性加重后激素及免疫球蛋白治療不能阻止疾病的進(jìn)展。激素對(duì)其作用尚需進(jìn)一步研究。近期研究發(fā)現(xiàn)，一氧化氮介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的亞歷山大病等退行性病變，未來(lái)可能借助這個(gè)治療靶點(diǎn)，減少亞力山大病的細(xì)胞毒性，延長(zhǎng)病人壽命[7]。此外有研究顯示亞，力山大病病人星形膠質(zhì)細(xì)胞中存在大量TDP-43且參與神經(jīng)障礙[8]，是否有適用于亞力山大病病人的治療有待驗(yàn)證。隨著對(duì)GFAP 突變基因的探索，一方面通過(guò)產(chǎn)前基因檢測(cè)降低亞力山大病的發(fā)病率；另一方面基因靶向治療可能成為未來(lái)治療該病最有效的方法。