張海生 侯宇方 劉翠

【摘 要】 目的：觀察陽和四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療陽虛寒凝型糖尿病遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（DSPN）的臨床療效。方法：選取80例DSPN患者按隨機數(shù)字表分為對照組和治療組各40例。兩組均采用胰島素降糖治療方案，對照組給予甲鈷胺序貫治療;治療組在對照組基礎(chǔ)上加用陽和四逆湯。4周后，觀察兩組臨床癥狀評分、血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平、脛前及腓總神經(jīng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化情況，比較兩組總體臨床療效。結(jié)果：治療后，兩組臨床癥狀評分及血漿Hcy水平較治療前均有下降，神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前提高（P<0.05），且治療組療效優(yōu)于對照組（P<0.05），綜合臨床療效，治療組總有效率為72.5%，對照組為47.5%，治療組優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論：陽和四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療DSPN陽虛寒凝證，能明顯改善患者臨床癥狀，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度和降低血漿Hcy水平，療效優(yōu)于單純西藥治療。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變;陽虛寒凝證;陽和四逆湯;神經(jīng)傳導(dǎo)速度

【中圖分類號】R587 ??【文獻標志碼】 A ???【文章編號】1007-8517（2019）18-0103-04

Abstract：Objective To observe the clinical effect of Yanghe Sini decoction combined with mecobalamin on diabetic distal symmetric polyneuropathy （DSPN） with yang deficiency and cold coagulation syndrome. Methods 80 DSPN patients were randomly divided into control group and treatment group with 40 cases in each group. Both groups were treated with insulin hypoglycemic therapy. The control group was treated with mecobalamin in sequence. The treatment group was additionally treated with Yang and Sini Decoction，on the basis of the control group. After 4 weeks of treatment， the overall clinical efficacy of the two groups of patients was determined， and the clinical symptom scores， plasma homocysteine （Hcy） level and the changes of nerve conduction velocity of anterior tibial and common peroneal nerves in the two groups were compared. Results After treatment， the clinical symptom score and plasma Hcy level of the two groups of patients decreased compared with before treatment， and nerve conduction velocity increased compared with before treatment （P<0.05）， and the curative effect of the treatment group was better than that of the control group （P<0.05）.Comprehensive clinical curative effect， the total effective rate of the treatment group was 72.5%， that of the control group was 47.5%， and that of the treatment group was better than that of the control group （P<0.05）. Conclusion Yanghe Sini Decoction combined with mecobalamin in the treatment of DSPN yang deficiency and cold coagulation syndrome can obviously improve the clinical symptoms of patients， increase nerve conduction velocity and reduce plasma Hcy level. The curative effect is better than that of western medicine alone.

Keywords：Diabetic Distal Symmetrical Polyneuropathy;Yang Deficiency and Cold Coagulation Syndrome; Yanghe Sini Decoction;Nerve Conduction Velocity

糖尿病遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（Diabetic distal Symmetric polyneuropathy，DSPN）是糖尿病性周圍神經(jīng)病變中最常見的臨床類型，DSPN患者感覺神經(jīng)病變或/和運動神經(jīng)病變均是導(dǎo)致糖尿病足發(fā)病最重要的啟動因素[1]，給糖尿病患者生活質(zhì)量和生存率帶來極大危害。近年來，中醫(yī)藥在治療本病方面，進行了諸多探討，取得一定成效，2017年中華中醫(yī)藥學(xué)會糖尿病分會發(fā)布的《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南（2016年版）》[2]，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，將本病分為氣虛血瘀、陰虛血瘀、痰瘀阻絡(luò)、肝腎虧虛、陽虛寒凝、濕熱阻絡(luò)六型，并給予相應(yīng)的治療用藥推薦，對于辨證屬陽虛寒凝者，作為Ia級推薦，建議使用陽和湯加減治療。筆者在臨床中以陽和湯與四逆湯之合方陽和四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療陽虛寒凝型DSPN取得較好療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2017年6月至2018年12月在山西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診或住院治療的陽虛寒凝型DSPN患者80例。其中，對照組中男24例，女16例;年齡40～70歲，平均（57.77±9.29）歲;DSPN病程7～24個月，平均（15.22±5.17）個月。治療組中男22例，女18例;年齡39～70歲，平均（58.75±8.72）歲;DSPN病程個6～24月，平均（15.40±4.68）個月。兩組年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 ①西醫(yī)診斷：參照《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[3]DSPN診斷標準制定：有明確糖尿病病史;糖尿病診斷之時或之后出現(xiàn)神經(jīng)病變;有DSPN臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等），以下5項檢查（踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺）中任1項異常;神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查提示神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常。②中醫(yī)辨證：參照《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南（2016年版）》[2]中陽虛寒凝證辨證標準制定，主癥包括：下肢麻木，雙足發(fā)涼，下肢疼痛;次癥包括：神疲懶言，腰膝乏力，畏寒怕冷，舌質(zhì)暗淡或有瘀點，苔白滑，脈沉緊。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合DSPN西醫(yī)診斷標準及糖尿病周圍神經(jīng)病變陽虛寒凝證中醫(yī)辨證標準;②年齡在30～70歲之間，性別不限;③能夠依從研究者制定的飲食、運動和治療方案;④3月內(nèi)沒有使用過其他治療DSPN的方法或藥物;⑤知情同意。

1.3.2 排除標準 ①頸腰椎病變、腦梗死、格林-巴利綜合征等疾病所致周圍神經(jīng)病變;②動靜脈血管性病變、化療藥物神經(jīng)毒性作用所致的神經(jīng)損傷;③嚴重心、肝、腎功能不全者;④對治療方案中所使用藥物過敏或不能耐受者;⑤妊娠或哺乳期婦女;⑥血糖控制差，4周以上空腹血糖>9.0 mmol/L或餐后2 h血糖>12.0 mmol/L者。

1.4 治療方法 符合納入標準的患者按就診順序，用隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組各40例。所有患者均給予糖尿病健康教育，均予皮下注射胰島素降糖治療方案，甘舒霖R（3 mL：300 iu，通化東寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準字S20020092），起始劑量為0.2U·kg-1·d-1，分3次于3餐前30min皮下注射，甘精胰島素（3 mL：300 iu，賽諾菲（北京）制藥有限公司，國藥準字J20140052），起始劑量為0.2U·kg-1·d-1，每日22時左右皮下注射1次），每2～3日監(jiān)測血糖，根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量，使空腹血糖控制在6.0 ～9.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在6.5～10.0 mmol/L。對照組給予甲鈷胺序貫治療，即第1～2周予甲鈷胺注射液（衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，0.5 mg/支，國藥準字J20170016），0.5 mg，肌肉注射，3次/周，第3～4周予甲鈷胺片（衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，0.5 mg/片，國藥準字H20143107），0.5 mg，3次/日，口服;治療組在對照組基礎(chǔ)上加服陽和四逆湯，日1劑，水煎分2次溫服。陽和四逆湯組成： 制附子10g（先煎30min）、鹿角膠10 g（黃酒烊化），熟地黃20 g，干姜10 g，肉桂5 g，炙麻黃5 g，炒白芥子10 g，懷牛膝15 g，炙甘草6 g。兩組均以4周為1個療程，共治療1個療程。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫(yī)臨床癥狀評分 參照《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療規(guī)范初稿》[4]制定，由專門醫(yī)師對治療前后患者臨床癥狀進行評分，主癥包括：下肢麻木、雙足發(fā)涼、下肢疼痛，按癥狀輕、中、重程度，分別計2分、4分、6分;次癥包括： 神疲懶言，腰膝乏力，畏寒怕冷，按癥狀輕、中、重程度，分別計1分、2分、3分;無上述癥狀計0分，舌、脈象不計分。

1.5.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度（Nerve Conduction Velocity， NCV）測定 分別在治療前后，由我院肌電圖室由專人使用上海諾誠電氣有限公司的NTS-2000肌電圖與誘發(fā)電位儀，測定雙側(cè)腓總神經(jīng)、脛前神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（Motor Nerve Conduction Velocity， MNCV）和腓總神經(jīng)、脛前神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（Sensory Nerve Conduction Velocity， SNCV），所有患者均以右側(cè)肢體檢查結(jié)果作為診斷及療效判定指標。

1.5.3 血漿同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平測定 血漿Hcy檢測采用循環(huán)酶法，于治療前后空腹抽靜脈血，由我院檢驗科應(yīng)用奧林巴斯400全自動生化分析儀及相配試劑檢測。

1.5.4 安全性指標 治療前后分別行血、尿常規(guī)，肝、腎功能及心電圖等檢查，同時觀察并記錄其他如低血糖等不良反應(yīng)。

1.6 療效判定 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]制定。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，臨床癥狀評分減少>70%，NCV提高≥5 m/s;有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤臨床癥狀評分減少≤70%，NCV提高<5m/s;無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善或加重，臨床癥狀評分減少<30%，NCV無明顯改善?？傆行?顯效率+有效率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)加減標準差（x±s）表示，行t檢驗;計數(shù)資料以百分率（%）表示，行χ2檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各主癥及臨床癥狀總評分比較 治療前，兩組各主癥及臨床癥狀總評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組下肢麻木、雙足發(fā)涼、下肢疼痛等主癥評分及臨床癥狀總評分較治療前均有下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;且在改善癥狀評分方面，治療組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組血漿Hcy水平，脛前神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV、SNCV比較 治療前，兩組血漿Hcy水平及脛前神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV、SNCV比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組脛前神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV、SNCV較治療前提高，血漿Hcy水平較治療前下降 （P<0.05）;且治療組在改善血漿Hcy及NCV方面均優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為72.50%，對照組總有效率為47.50%，治療組優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 不良反應(yīng) 治療后，兩組血、尿常規(guī)，肝、腎功能及心電圖均未見明顯異常，治療期間無嚴重低血糖反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

DSPN發(fā)病以對稱性的四肢遠端感覺、運動障礙為特征，臨床表現(xiàn)為對稱性肢體麻木、疼痛、感覺異常、肌肉無力等，尤以雙下肢為常見[6]。DSPN發(fā)病機制復(fù)雜，一般認為是多因素共同作用的結(jié)果。近年來，血Hcy與糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病之間關(guān)系逐漸引起人們關(guān)注，相關(guān)研究較多，多數(shù)研究表明高Hcy與糖尿病周圍神經(jīng)病變密切相關(guān)，是導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病的重要因素之一[7-9]。另外，研究表明，血Hcy水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變的嚴重程度密切相關(guān)，隨著患者神經(jīng)損傷加重，血Hcy水平有逐漸升高的趨勢[7]。高Hcy可能通過直接的神經(jīng)細胞毒性作用、通過促氧化應(yīng)激使血管內(nèi)皮細胞受損，或通過抑制NO的生成，引起血管平滑肌舒縮功能受損，導(dǎo)致神經(jīng)纖維缺血和損傷、以及通過刺激vWF等細胞因子分泌，導(dǎo)致凝血和纖溶功能紊亂，促進血管硬化和血栓形成等方式參與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生及發(fā)展，故有效降低血Hcy水平，可以預(yù)防乃至阻止的糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展 [10]。此外，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者不同中醫(yī)證型與血漿Hcy水平之間，兩者也有一定關(guān)聯(lián)，如高志生[11] 研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病周圍神經(jīng)病變辯證為陰虛熱盛-氣陰兩虛-陰陽兩虛等不同中醫(yī)證型患者中，血Hcy水平呈現(xiàn)逐漸遞增的趨勢。

甲鈷胺作為治療DSPN的常用藥物，臨床療效較為明確，它能夠促進神經(jīng)髓鞘主要成分卵磷脂的合成，它還是蛋氨酸合成酶的輔酶， 在神經(jīng)軸突結(jié)構(gòu)蛋白合成中起重要作用[12]。寧光等[13]研究證實，采用甲鈷胺，先注射后口服的序貫治療方法， 相較單純口服或單純肌肉注射治療，能更快地促進受損神經(jīng)細胞的修復(fù)，具有依從性好，獲效迅速的優(yōu)勢。張國棟等[14]研究還表明，應(yīng)用甲鈷胺治療Hcy升高的糖尿病周圍神經(jīng)病變，除具有能效改善患者臨床癥狀的作用外，對于降低Hcy水平也有一定作用。本研究結(jié)果顯示，DSPN患者在給予甲鈷胺序貫治療4周后，患者臨床癥狀較前改善，NCV較治療前明顯提高，血Hcy較治療前明顯下降，與文獻報告結(jié)果相似。

中醫(yī)學(xué)認為DSPN是消渴病“變證”，屬“消渴病痹癥”的范疇，由“消渴病”日久不愈而發(fā)病，其病機多為本虛標實之證，本虛以氣虛、氣陰兩虛、脾腎陽虛，陰陽兩虛等多見，標實則有痰濁、瘀血、寒凝等不同。DSPN多纏綿日久難愈，每易耗損人體陽氣，病久及腎，終致脾腎陽虛，陽虛溫煦不足，陰寒之邪痹阻脈絡(luò)，致氣血運行失常，肢體失于溫養(yǎng)，而見四肢麻木、疼痛、發(fā)涼怕冷?！短悄虿≈車窠?jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南（2016年版）》[2]將陽虛寒凝證列為本病六種證型之一，中醫(yī)學(xué)文獻對于陽虛寒凝在本病發(fā)病中作用及臨床表現(xiàn)也早有記載，如《靈樞·本臟篇》云：“腎脆，則善病消癉，腎氣不足，腎陽衰微，陽氣不能達于四末，則四肢厥逆不溫，陽不化氣，四肢失濡?！薄锻跣窀哚t(yī)案》也載：“消渴日久，但見手足麻木，肢涼如冰”。臨床診療中也常?？梢姡珼SPN患者在出現(xiàn)肢體疼痛、麻木、感覺異常等癥狀時，常會伴有全身或下肢畏寒怕冷，手足發(fā)涼，以及疼痛、麻木遇寒加重，得溫痛減等虛寒證的表現(xiàn)，故陽虛寒凝當為本病常見病機。故治療上，針對本病陽虛寒凝病機，應(yīng)以溫陽散寒、通絡(luò)止痹為法，標本并治，方可獲效。陽和四逆湯方中君以制附子溫陽、散寒通絡(luò)以扶正祛邪，鹿角膠壯腎陽、益精血以扶助正氣，兩者合用補腎溫陽、散寒通絡(luò)，標本并治;臣以熟地補腎益精，干姜、肉桂溫補脾腎、溫經(jīng)散寒;佐以辛溫之品麻黃發(fā)越陽氣、散寒通滯，白芥子溫陽化滯、消痰散結(jié)，牛膝補肝腎、強筋骨、引藥下行，使炙甘草調(diào)和諸藥，減輕麻黃、附子毒烈之性，諸藥合用共奏補腎溫陽、散寒通絡(luò)止痹之效，標本并治，恰中DSPN陽虛寒凝證本虛標實之病機特點，獲效較佳。

本研究發(fā)現(xiàn)，陽和四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療陽虛寒凝型DSPN，可明顯改善患者的臨床癥狀、提高脛前及腓總神經(jīng)感覺、運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度，并能有效降低血漿Hcy水平，療效優(yōu)于單純甲鈷胺治療。對于本方在DSPN治療中遠期療效以及具體作用機制尚需進一步研究。

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（收稿日期：2019-07-11 編輯：楊希）