中國抗癌協(xié)會多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤專業(yè)委員會

紫杉類抗腫瘤藥物是目前抗腫瘤領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的藥物之一，在全球多癌種治療中占據(jù)重要地位［1］。近年來，各國學(xué)者們通過改變給藥模式、藥物組合方式或劑量等，探索紫杉類藥物最佳臨床治療方案，其中最為顯著的成果即為劑量密集化療。為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對紫杉類藥物劑量密集化療方案的認(rèn)識，更好地指導(dǎo)臨床合理用藥，腫瘤專家基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制定本次《中國紫杉類藥物劑量密集化療方案臨床應(yīng)用專家共識》。

1 紫杉類藥物概況

盡管近年來新型靶向治療藥物和免疫治療藥物層出不窮，但紫杉類藥物因臨床應(yīng)用時間長、療效確切，已被多個國內(nèi)外腫瘤診療指南所推薦［2-5］。紫杉類藥物目前仍是臨床上治療惡性腫瘤的常用藥物之一，且具有相當(dāng)重要的臨床地位。

1.1 常用紫杉類藥物及其作用機制

1.1.1 紫杉醇注射液

主要成分即紫杉醇，來源于紅豆杉樹皮分離提純的天然次生代謝產(chǎn)物，再通過化學(xué)方法將其轉(zhuǎn)化為紫杉醇，其具有廣泛而明顯的生物活性［6］。主要作用機制通過與微管蛋白上三磷酸鳥苷（guanosine triphosphate，GTP）水解位點附近的特異性結(jié)合口袋相結(jié)合，模擬或增強GTP作用，促進(jìn)微管蛋白二聚體的聚合，阻止微管解聚，將腫瘤細(xì)胞周期阻斷于G2/M期，從而抑制分裂間期和有絲分裂細(xì)胞功能重要的微管網(wǎng)的正常動態(tài)重組，同時導(dǎo)致微管束的排列異常，影響腫瘤細(xì)胞分裂［7-8］。

1.1.2 多西他賽

取自歐洲紫杉針葉，是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的紫杉烷類化合物，其不同點在于紫杉醇母核C10上的乙酰氧基被羥基取代，以及C13側(cè)鏈N上的苯甲酰基被叔丁氧羰基取代。結(jié)構(gòu)上的特性使得多西他賽具有更高的微管親和力。其作用機制與紫杉醇類似，但與微管結(jié)合不改變原絲的數(shù)目，這一點與目前臨床應(yīng)用的大多數(shù)紡錘體毒性藥物不同［9-11］。

1.1.3 白蛋白結(jié)合型紫杉醇

通過納米技術(shù)將疏水性紫杉醇與人血白蛋白結(jié)合后而產(chǎn)生的新型紫杉類藥物，無需使用溶劑，利用了白蛋白天然的獨特轉(zhuǎn)運機制（gp60-窖蛋白-SPARC），即受體介導(dǎo)胞轉(zhuǎn)作用、高通透性和滯留效應(yīng)（enhanced permeability and retention effect，EPR），促進(jìn)藥物更多地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到較高的腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度從而增加藥物療效［12］。

1.1.4 脂質(zhì)體紫杉醇

脂質(zhì)體紫杉醇是由磷脂、膽固醇等構(gòu)成的類似于細(xì)胞膜磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體包載紫杉醇，旨在提高水溶性且無需添加聚氧乙基代蓖麻油，無需使用溶劑。具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入人體后易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取，富集于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)較豐富的器官，如肝臟、脾臟和淋巴結(jié)，而在心臟、腎臟中分布較少，表明脂質(zhì)體紫杉醇較普通紫杉醇更易從血管滲透到腫瘤組織，具有淋巴結(jié)和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)組織器官被動靶向性［13］。

1.2 常用紫杉類藥物適應(yīng)證

紫杉類藥物是應(yīng)用較為廣泛的抗癌藥，但其在中國獲批的適應(yīng)證有所不同（表1）［14-19］。

2 劑量密集化療

2.1 劑量密集化療的由來

20世紀(jì)70年代Norton教授基于Gompertzian曲線，提出了Norton-Simon假說：腫瘤生長的初始階段癌細(xì)胞增殖較快，但增長至一定體積時癌細(xì)胞增殖速度會減慢；而化療時，腫瘤體積的縮小速度與腫瘤再生長的速度成正比。若腫瘤細(xì)胞未被完全殺滅，化療間歇期殘余腫瘤組織體積倍增時間則更短，即殘余腫瘤細(xì)胞增殖速度較化療前更快。如果在腫瘤細(xì)胞再生長的早期給予化療藥物（即減少治療間隔時間），則能取得更顯著的殺傷作用，最大程度地殺滅腫瘤細(xì)胞［20-21］。即劑量密集化療縮短腫瘤再生長時間、作用于更小的腫瘤、獲得更強的全腫瘤殺傷作用。因此上述假說的提出為劑量密集化療方案的臨床應(yīng)用提供了轉(zhuǎn)化研究思路。

2.2 劑量密集化療的定義

劑量密集化療是指相對于傳統(tǒng)的每3周1次的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）化療，采用MTD或較小劑量但給藥間隔時間縮短的化療。例如紫杉醇傳統(tǒng)給藥為175 mg/m2（每3周1次），而常見的紫杉醇密集化療方案包括80～90 mg/m2（每周1次）或175 mg/m2（每2周1次）。

3 紫杉類藥物劑量密集化療術(shù)后輔助臨床應(yīng)用

3.1 乳腺癌

多年來，紫杉類藥物劑量密集方案逐漸成為乳腺癌術(shù)后輔助化療領(lǐng)域的研究熱點，2019年，Lancet雜志上刊登了早期乳腺癌臨床試驗協(xié)作組（EBCTCG）關(guān)于劑量密集方案Meta分析的最新數(shù)據(jù)［22］，其中含紫杉類藥物劑量密集（每2周1次）方案較標(biāo)準(zhǔn)（每3周1次）方案能夠降低患者的任何復(fù)發(fā)率（24.0%vs28.3%），10年絕對獲益率為4.3%（RR=0.83，95% CI：0.76～0.91，P＜0.000 1），并降低患者乳腺癌死亡率（16.8%vs19.6%），10年絕對獲益率為2.8%（RR=0.86，95% CI：0.77～0.96，P＜0.000 1）。但大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)僅證實含紫杉醇（注射液）劑量密集方案較既往標(biāo)準(zhǔn)方案，即紫杉醇175 mg/m2（每3周1次）臨床應(yīng)用更為有效且安全（表2）。目前含紫杉醇（注射液）的劑量密集方案臨床應(yīng)用如下。

3.1.1 周療方案：紫杉醇（注射液）80 mg/m2（每周1次）

ECOG1199研究［23］納入腋窩淋巴結(jié)陽性或高危淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者，接受多柔比星和環(huán)磷酰胺4個周期的治療后隨機接受傳統(tǒng)紫杉醇/多西他賽3周標(biāo)準(zhǔn)方案或劑量密集周療方案。隨訪12年結(jié)果顯示，紫杉醇周療方案較紫杉醇3周標(biāo)準(zhǔn)方案顯著改善無疾病生存期（disease-free survival，DFS）（HR=0.84，P=0.011），并有延長總生存期（overall survival，OS）的趨勢（HR=0.87，P=0.09）。亞組分析提示，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者更能從紫杉醇周療方案中獲益（DFS：HR=0.69，P=0.01；OS：HR=0.69，P=0.019）。

表2 含紫杉醇密集劑量方案在乳腺癌患者中的推薦治療方案

3.1.2 雙周方案：紫杉醇（注射液）175 mg/m2（每2周1次）

CALGB9741研究［24］證實含紫杉醇的雙周劑量密集方案較3周標(biāo)準(zhǔn)方案用于腋窩淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌的輔助化療，顯著改善了患者的DFS（RR=0.74，P=0.10）和OS（RR=0.69，P=0.13）。其中雌激素受體（estrogen receptor，ER）陰性的患者，雙周方案較標(biāo)準(zhǔn)方案DFS及OS獲益更高［25］。GIM2研究［26］納入了2 091例早期淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者，中位隨訪7年，結(jié)果同樣顯示，雙周劑量密集方案較3周標(biāo)準(zhǔn)方案顯著延長了患者的DFS（HR=0.77，95% CI：0.65～0.92，P=0.004）和OS（HR=0.65，95%CI：0.51～0.84，P=0.001）。

3.1.3 強化方案：紫杉醇（注射液）225 mg/m2（每2周1次）

AGO研究［27］納入累及不少于4個腋窩淋巴結(jié)的乳腺癌患者，隨機至劑量密集組（ddEPC組）：表柔比星、紫杉醇（225 mg/m2）和環(huán)磷酰胺每2周vs標(biāo)準(zhǔn)組（EC→P組）：表柔比星/環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇每3周。隨訪10年結(jié)果提示，ddEPC組較EC→P組顯著降低了26%的復(fù)發(fā)風(fēng)險（HR=0.74，95% CI：0.63～0.87，單側(cè)P=0.000 14），無事件生存率（event-free survival，EFS）分別為56%（95% CI：0.52～0.60）和47%（95%CI：0.43～0.52）。同時ddEPC組較EC→P組顯著降低了28%的死亡風(fēng)險（HR=0.72，95% CI：0.60～0.87，雙側(cè)P=0.000 7）。在10枚以上腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性亞組中，ddEPC組和EC→P組的10年OS率分別為62%和48%（HR=0.66，P=0.001 6），使死亡風(fēng)險進(jìn)一步降低了34%。

從國內(nèi)外各大指南推薦可以看出（表3），紫杉醇劑量密集方案在乳腺癌術(shù)后輔助治療中占有重要地位。如何從傳統(tǒng)化療方案實現(xiàn)向劑量密集方案臨床應(yīng)用的改變，還需更長期的臨床實踐探索。

表3 紫杉類藥物劑量密集化療方案術(shù)后輔助指南推薦

3.2 卵巢癌

目前紫杉類藥物劑量密集方案在卵巢癌中的應(yīng)用較為局限，僅建議使用紫杉醇（注射液）周療方案，即紫杉醇80 mg/m2（每周1次）。

JGOG 3016研究［29］在日本納入637例Ⅱ～Ⅳ期上皮型卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，隨機接受標(biāo)準(zhǔn)紫杉醇（紫杉醇180 mg/m2，3 h靜脈注射，每3周1次，共6個周期）+卡鉑方案［曲線下面積（area under curve，AUC）=6，第1天］或紫杉醇劑量密集（紫杉醇80 mg/m2，1 h靜脈注射，第1、8、15天各1次，每3周重復(fù)，共6個周期）+卡鉑（AUC=6，第1天）方案。結(jié)果顯示，中位隨訪6.5年，劑量密集組較標(biāo)準(zhǔn)組中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）顯著增加（28.2個月vs17.5個月，HR=0.76，95% CI：0.62～0.91，P=0.003 7），中位OS顯著延長（100.5個月vs62.2個月，HR=0.79，95% CI：0.63～0.99，P=0.039 0）。亞組分析提示，在術(shù)后殘余病灶＞1 cm或病理學(xué)類型為漿液性組，劑量密集方案均顯著延長患者PFS（17.6個月vs12.1個月，HR=0.71，95% CI：0.56～0.89，P=0.002 9；28.7個月vs17.5個月，HR=0.70，95% CI：0.57～0.86，P=0.000 7）及OS（51.2個月vs33.5個月，HR=0.75，95% CI：0.57～0.97，P=0.002 7；100.5個月vs61.2個月，HR=0.76，95% CI：0.59～0.97，P=0.025 2）。同時對研究中患者的組織病理學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)［30］，間質(zhì)轉(zhuǎn)化（mesenchymal transition，MT）型患者接受紫杉醇劑量密集方案的中位PFS比標(biāo)準(zhǔn)治療方案有顯著改善（P=0.01），提示MT型卵巢癌也可能是含紫杉醇劑量密集方案的獲益人群。

表4 乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險分組［3］

但同上述研究不同，另三項Ⅲ期隨機對照研究未能驗證含紫杉醇劑量密集化療方案在卵巢癌中的絕對獲益。GOG-0262研究［31］評估了初治Ⅳ期或不能根治切除的Ⅲ期卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者接受周療或每3周療紫杉醇+每3周卡鉑±貝伐珠單抗的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組中位PFS（HR=0.89，95% Cl：0.74～1.06，P=0.18）及中位OS（HR=0.94，95%CI：0.72～1.23）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。僅在未接受貝伐珠單抗的亞組患者中，紫杉醇劑量密集方案較標(biāo)準(zhǔn)方案改善中位PFS（14.2個月vs10.3個月，HR=0.62，95% CI：0.40～0.95，P=0.03），提示不接受貝伐珠單抗的患者可能是紫杉醇劑量密集方案的獲益人群。ICON8研究［32］納入了1 566例上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者（主要為歐洲患者），隨機分組接受6個周期的每3周標(biāo)準(zhǔn)給藥方案（第1組卡鉑AUC為5/6+紫杉醇175 mg/m2），或兩種包含紫杉醇每周密集給藥的不同方案（第2組卡鉑AUC為5/6+紫杉醇80 mg/m2，每周1次；第3組卡鉑AUC為2+紫杉醇80 mg/m2，每周1次）。研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇劑量密集治療方案均無獲益，標(biāo)準(zhǔn)給藥方案組的PFS為24.4個月，而第2組和第3組的PFS分別為24.9（HR=0.92，95% Cl：0.77～1.09，P=0.45）和25.3個月（HR=0.94，95% Cl：0.79～1.12，P=0.56）。同樣MITO-7研究［33］納入了822例IC～Ⅳ期初治卵巢癌患者，隨機接受標(biāo)準(zhǔn)3周方案（卡鉑AUC為6+紫杉醇175 mg/m2，每3周1次，共6個療程）或紫杉醇密集組（卡鉑AUC為2+紫杉醇60 mg/m2，每周1次，共18周）。中位隨訪22.3個月，紫杉醇密集組和標(biāo)準(zhǔn)3周方案組的中位PFS分別為18.3個月和17.3個月（HR=0.96，P=0.66）；2年OS率分別為77.3%vs78.9%（HR=1.20，P=0.22）。但對所有患者生活質(zhì)量量表評分分析發(fā)現(xiàn)，紫杉醇密集方案組優(yōu)于3周標(biāo)準(zhǔn)方案組（P＜0.000 1），且紫杉醇密集方案組具有更輕的不良反應(yīng)：3/4級粒細(xì)胞缺乏（42.0%vs50.0%），發(fā)熱性粒細(xì)胞缺乏（0.5%vs3.0%），3/4級血小板減少（1.0%vs7.0%），≥2級神經(jīng)毒性反應(yīng)（6.0%vs17.0%），2級脫發(fā)（29.0%vs59.0%）。

含紫杉醇密集劑量化療方案在卵巢癌患者中的推薦治療方案詳見表5。

表5 含紫杉醇密集劑量化療方案在卵巢癌患者中的推薦治療方案

3.3 肺癌

IFCT-0501研究［34］評估了70歲以上晚期肺癌患者接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑劑量密集化療方案或長春瑞濱/吉西他濱單藥化療方案的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組間中位OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義，雙藥密集劑量化療方案10.3個月，單藥化療方案為3.2個月（HR=0.64，95% CI：0.52～0.78，P ＜0.0001），1 年生存率分別為44.5%（95% CI：37.9～50.9）和25.4%（95% CI：19.9～31.3）。這提示＞70歲的老年非小細(xì)胞肺癌患者可能是紫杉類藥物聯(lián)合卡鉑劑量密集化療方案的獲益人群。另一項隨機對照臨床試驗［35］納入了1 052例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機接受3周標(biāo)準(zhǔn)方案（卡鉑AUC為6+紫杉醇注射液200 mg/m2，每3周1次，共4個周期）或紫杉醇密劑量集方案（白蛋白結(jié)合型紫杉醇100 mg/m2，每周1次，卡鉑AUC為6，每3周1次，共4個周期)。紫杉醇密集劑量組和3周標(biāo)準(zhǔn)方案組的總緩解率分別為33%和25%（95% CI：1.082～1.593，P=0.005）；中位PFS分別為6.3和5.8個月（HR=0.902，95% CI：0.767～1.060，P=0.214)；中位OS分別為12.1和11.2個月（HR=0.922，95%CI：0.797～1.066，P=0.271）。

含紫杉醇密集劑量化療方案在肺癌患者中的推薦治療方案詳見表6。

表6 含紫杉醇密集劑量化療方案在肺癌患者中的推薦治療方案

3.4 胃癌

一項Ⅲ期研究（FLOT4-AIO）［36］通過納入716例可切除的胃/胃食管交界癌患者，分別予以FLOT化療方案（氟尿嘧啶2 600 mg/m2，亞葉酸鈣200 mg/m2，奧沙利鉑85 mg/m2，聯(lián)合多西他賽50 mg/m2），每2周1次（第1天給藥），術(shù)前術(shù)后各4個周期；或ECF/ECX化療方案（表柔比星50 mg/m2，順鉑60 mg/m2，氟尿嘧啶200 mg/m2或卡培他濱1 250 mg/m2，第1～14天），每3周1次（第1天給藥），術(shù)前、術(shù)后各3個周期。FLOT組較ECF/ECX組顯著延長患者中位PFS和OS，中位PFS分別為30和18個月（HR=0.75，95% CI：0.62～0.91，P=0.004），中位OS分別為50和35個月（HR=0.77，95%CI：0.63～0.94，P=0.012），因此FLOT已成為標(biāo)準(zhǔn)圍手術(shù)期化療方案。在晚期胃癌中，一項I/Ⅱ期臨床研究［37］納入了98例晚期胃癌患者，予以患者改良D-FOX化療方案（多西他賽50 mg/m2，氟尿嘧啶2 200 mg/m2，聯(lián)合奧沙利鉑85 mg/m2），每2周1次（第1天給藥），患者中位PFS和中位OS分別為6.5（95% CI：5.5～9.5）和11.1個月（95% CI：9.4～18.8）。另一項隨機對照試驗［38］納入85例進(jìn)展期胃癌或胃食管交界處腺癌患者，隨機予以改良DCF化療方案（多西他賽40 mg/m2，第1天；順鉑40 mg/m2，第3天；氟尿嘧啶2 000 mg/m2）每2周1次，或標(biāo)準(zhǔn)DCF化療方案（多西他賽75 mg/m2，第1天；順鉑75 mg/m2，第3天；氟尿嘧啶750 mg/m2）每3周1次，發(fā)現(xiàn)改良DCF化療方案治療6個月的PFS達(dá)標(biāo)率為63%（95% CI：48%～75%），與常規(guī)化療方案6個月的PFS達(dá)標(biāo)率（53%，95% CI：34%～69%）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組中位OS分別為18.8和12.6個月（P=0.007）。

含紫杉類藥物密集劑量化療方案在胃癌患者中的推薦治療方案詳見表7。

表7 含紫杉類藥物密集劑量化療方案在胃癌患者中的推薦治療方案

3.5 胰腺癌

MPACTⅢ期結(jié)果指出［40］，予以861例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者隨機白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱單周治療方案或吉西他濱單藥方案，結(jié)果表明，兩組中位OS分別為8.5和6.7個月（HR=0.72，95% CI：0.62～0.83，P＜0.001）；中位PFS分別為5.5和3.7個月（HR=0.69，95% CI：0.58～0.82，P＜0.001），1年生存率分別為35%和22%；2年生存率分別是9%和4%。

含白蛋白結(jié)合型紫杉醇密集劑量化療方案在胰腺癌患者中的推薦治療方案詳見表8。

表8 含白蛋白紫杉醇密集劑量化療方案在胰腺癌患者中的推薦治療方案

3.6 頭頸部腫瘤

一項回顧性研究［42］納入117例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者，予以患者單周紫杉醇+卡鉑化療方案。結(jié)果表明，中位PFS為4.4個月（95%CI：3.4～5.0），中位OS為8.0個月（95% CI：5.4～10.7）。另一項回顧性研究［43］納入86例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌，患者分別接受單周紫杉醇+西妥昔單抗化療方案和EXTREME治療方案（西妥昔單抗、氟尿嘧啶、順鉑/卡鉑）。結(jié)果表明，單周治療方案的PFS顯著長于EXTREME治療方案（6.0個月vs5.0個月，P=0.027）。

含紫杉醇密集劑量化療方案在頭頸部腫瘤患者中的推薦治療方案詳見表9。

表9 含紫杉醇密集劑量化療方案在頭頸部腫瘤患者中的推薦治療方案

4 紫杉類藥物常見不良反應(yīng)及管理

4.1 骨髓抑制

紫杉類藥物所致骨髓抑制作用是較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。紫杉類藥物對骨髓的抑制與劑量相關(guān)，抑制程度隨劑量的增加而加重。劑量密集化療使用紫杉醇80～90 mg/m2周療方案時骨髓抑制較輕，而175 mg/m2雙周方案時骨髓抑制重，需預(yù)防性使用粒細(xì)胞刺激集落因子。長效粒細(xì)胞刺激集落因子的半衰期為47～56 h，因此建議在化療后24～72 h使用，但不建議在周療方案期間使用。另外，紫杉類藥物對血小板、紅細(xì)胞也有細(xì)胞毒性作用，因此在治療過程中應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血液學(xué)毒性。發(fā)生血液學(xué)毒性應(yīng)該按照國外指南［45］進(jìn)行處理，按不良反應(yīng)級別對紫杉類藥物進(jìn)行減量，根據(jù)患者情況必要時輸成分血或全血［46］。

4.2 過敏反應(yīng)

紫杉類藥物發(fā)生過敏反應(yīng)的發(fā)生率為30%～41%，嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%～5%［47］。其過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、潮紅、呼吸困難、惡心、彌漫性蕁麻疹、血管性水腫等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。嚴(yán)重過敏反應(yīng)幾乎都發(fā)生在給藥后的2～3 min，大多數(shù)患者發(fā)生于首次或第2次用藥時，因此前兩次使用時建議采用標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)防措施。輸注紫杉類藥物前（白蛋白結(jié)合型紫杉醇除外），可予以患者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合組胺H1和H2受體拮抗劑預(yù)處理，預(yù)防超敏反應(yīng)的發(fā)生。不同紫杉類藥物過敏反應(yīng)預(yù)處理的具體方式見表10。

盡管應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)處理方案可減低接受紫杉類藥物治療患者的過敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，但部分患者會出現(xiàn)激素相關(guān)不良反應(yīng)（如醫(yī)源性庫欣綜合征、腎上腺皮質(zhì)功能減退、并發(fā)感染等）。針對可能出現(xiàn)的激素相關(guān)不良反應(yīng)，可選擇糖皮質(zhì)激素簡化預(yù)處理方案，包括地塞米松減量預(yù)處理方案和地塞米松停藥預(yù)處理方案（推薦用法詳見表11），后者更適用于存在激素用藥禁忌或使用激素易引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。

值得注意的是，預(yù)處理方案并不能完全消除過敏反應(yīng)的發(fā)生，因此在紫杉類藥物輸注過程中，需要觀察患者情況，一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)征兆，應(yīng)立即停止藥品輸注并進(jìn)行對癥處理。若患者出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，如血壓下降，出現(xiàn)全身皮疹、紅疹，且伴有支氣管痙攣時，必須立即停藥并給予對癥治療，隨時監(jiān)護患者的心跳、血壓、呼吸，并告知患者及家屬，此后嚴(yán)禁再次使用同種紫杉類藥物治療［47］。

表10 不同類型紫杉類藥物的過敏反應(yīng)預(yù)處理方式

表11 糖皮質(zhì)激素簡化預(yù)處理方案建議

4.3 神經(jīng)系統(tǒng)

紫杉類藥物的神經(jīng)毒性反應(yīng)主要包括自主神經(jīng)毒性、周圍神經(jīng)毒性、運動神經(jīng)毒性、肌病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等［54-55］。神經(jīng)毒性是紫杉醇引起的常見不良反應(yīng)，也是紫杉醇限制藥用劑量的主要原因。但由于目前臨床缺乏統(tǒng)一規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不同研究間神經(jīng)毒性的發(fā)病率波動極大，而應(yīng)用的紫杉類藥物劑量、化療周期、輸注時間和速度、是否聯(lián)用鉑類等其他神經(jīng)毒性藥物、本身基礎(chǔ)疾病等亦會影響藥物的神經(jīng)毒性。為便于在治療前評估個體發(fā)生神經(jīng)毒性的風(fēng)險及程度，部分研究如ICON7致力于使用基因遺傳標(biāo)志物預(yù)測化療相關(guān)性外周神經(jīng)毒性的發(fā)生風(fēng)險［56］。

紫杉醇神經(jīng)毒性表現(xiàn)在感覺系統(tǒng)主要為肢體麻木、觸覺喪失、伴有疼痛性的感覺異常、灼熱感。大多數(shù)患者呈現(xiàn)典型的手套-襪套樣分布，但不涉及運動神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，具有劑量蓄積性。上述神經(jīng)病變通常會在治療終止后3個月左右緩解，而多西他賽誘發(fā)的神經(jīng)病變在治療終止后一般會自行緩解［54-55］。在治療期間，感覺異常和神經(jīng)性疼痛將會一定程度地影響患者的生活質(zhì)量［57］。臨床上通常使用神經(jīng)營養(yǎng)藥物（如氨磷汀、谷氨酰胺、乙酰左旋肉堿和維生素E、B6等）預(yù)防和改善感覺異常的癥狀；而神經(jīng)性疼痛對癥治療常用藥物則包括各種阿片類鎮(zhèn)痛藥、三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、5-羥色胺再攝取抑制劑類和非甾體類抗炎藥物，但上述治療方案還未經(jīng)過大規(guī)模隨機對照臨床試驗驗證［58-59］。

4.4 心血管系統(tǒng)

紫杉類藥物可以引發(fā)心律失常，一般臨床上較常見的是無癥狀性或者可逆性心動過緩，患者可能出現(xiàn)心肌缺血、心肌梗死、室性心動過速、房室束支傳導(dǎo)阻滯等癥狀。心功能不全的患者在使用本品時需持續(xù)進(jìn)行心臟監(jiān)護。紫杉醇（150 mg/m2）和多柔比星（50 mg/m2）合用治療乳腺癌的有效率可達(dá)到46%，但是心力衰竭的發(fā)生率也會增加20%，可能的原因是紫杉醇使多柔比星的體內(nèi)清除率下降30%，特別是紫杉醇在多柔比星前3 h給藥毒性最大。有臨床研究顯示，多西他賽也使多柔比星的心臟毒性增加，其機制可能是多西他賽能使多柔比星引起的心肌細(xì)胞凋亡增加，盡管在藥代動力學(xué)方面先用多西他賽會減緩多柔比星的葡萄糖苷酸化，但總的來說對臨床療效和不良事件方面均無顯著影響。此外，由于紫杉類藥物與順鉑聯(lián)合應(yīng)用時心臟毒性明顯增加，因此，對本身患有心臟疾病的患者使用紫杉類藥物要格外重視［60］。

4.5 關(guān)節(jié)痛、肌痛

關(guān)節(jié)痛、肌痛發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度與紫杉醇治療的劑量或者給藥時間沒有顯著的相關(guān)性。半數(shù)以上接受紫杉類藥物治療的患者存在關(guān)節(jié)痛或肌痛；但一般癥狀較輕且通常呈一過性，在紫杉醇治療后2～3 d出現(xiàn)，之后幾天內(nèi)恢復(fù)。一項系統(tǒng)性綜述顯示，在紫杉類化療藥物中，多西他賽和白蛋白結(jié)合型紫杉醇相關(guān)的關(guān)節(jié)痛、肌痛的發(fā)生率較低，雖然沒有確證性證據(jù)證明非甾體類抗炎藥的臨床療效，但該類藥物經(jīng)常被用于緩解化療藥物相關(guān)的關(guān)節(jié)痛、肌痛［61］。

4.6 肝功能

紫杉類藥物對肝功能的損害主要表現(xiàn)為堿性磷酸酶升高、膽紅素升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高及血清轉(zhuǎn)氨酶升高，治療前后應(yīng)對患者進(jìn)行肝功能檢查，對于有肝膽疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎觀察，及時給予保肝、降酶治療［62］。

4.7 胃腸道

使用紫杉類藥物治療期間，患者可能會出現(xiàn)輕到中度胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、口腔潰瘍及腹瀉等。對于胃腸道反應(yīng)較為嚴(yán)重的患者，應(yīng)檢測其電解質(zhì)平衡情況。尤其是對體質(zhì)虛弱或者精神負(fù)擔(dān)較重的患者，其胃腸道反應(yīng)癥狀應(yīng)更為明顯，可予以止吐藥預(yù)防［63］。

4.8 其他

包括乏力、頭痛、脫發(fā)等。另外紫杉類藥物靜脈給藥還可引起注射部位反應(yīng)（包括靜脈和局部炎癥、藥物滲出等）的發(fā)生［64］。