石楠

71歲的喬·卡梅隆是英國(guó)一名退休教師，她在一生中都很少感到疼痛?？茖W(xué)家對(duì)她的基因進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)了一種此前未被識(shí)別的基因突變。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)新的疼痛治療方法。

無痛人生

直到66歲時(shí)，卡梅隆才意識(shí)到自己的與眾不同。在那一年，她因關(guān)節(jié)炎接受手術(shù)，切除了右手拇指根部的一小塊骨頭?？仿〉年P(guān)節(jié)早已嚴(yán)重變形，拇指的畸變非常明顯，但她卻沒覺得疼，因此遲遲沒有接受治療。讓醫(yī)生們感到不可思議的是：這項(xiàng)手術(shù)以疼痛著稱，但卡梅隆在手術(shù)后卻表現(xiàn)得很輕松。她沒有使用強(qiáng)效的術(shù)后鎮(zhèn)痛劑，只服用了—種常見的用于緩解輕、中度疼痛的解熱止痛藥對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）。

一位麻醉醫(yī)生對(duì)此十分好奇，他查詢了卡梅隆的過往病例，發(fā)現(xiàn)她有不止一次“無痛手術(shù)”的經(jīng)歷，包括一年前的髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)和更早以前的幾次牙科手術(shù)。經(jīng)過仔細(xì)詢問，卡梅隆想起了自己更多不同尋常的經(jīng)歷：8歲時(shí)，她摔斷了胳膊，但她感覺不到痛，直到錯(cuò)位的骨骼以一種奇怪的角度開始愈合，她的家人才發(fā)現(xiàn)不對(duì)勁;她生育了兩個(gè)孩子，在分娩過程中不用麻藥也不疼，因此不明白為什么別人都覺得分娩很痛苦;有時(shí)她被烤爐燙傷，直到聞到皮肉的焦煳味才反應(yīng)過來……此外，雖然卡梅隆常常受傷，但傷口總是很快愈合。

經(jīng)過一番回憶，卡梅隆這才意識(shí)到自己有多么特殊：她不僅很少感受到生理疼痛，也少有心理上的痛苦。她總是非常樂觀，好像從來沒有體驗(yàn)過焦慮和恐慌。在一次交通事故中，卡梅隆的車被一輛面包車撞翻了，她毫不驚慌，不但很快從車?yán)锱莱觯€安慰了驚恐的面包車司機(jī)。在有關(guān)抑郁和焦慮的心理測(cè)試中，卡梅隆的評(píng)分為零分。

卡梅隆的特殊之處可能和遺傳有關(guān)。她已故的父親也擁有遲鈍的痛覺，他在一生中幾乎沒吃過止痛藥。

特殊的基因突變

為探究痛覺“消失”的秘密，倫敦大學(xué)學(xué)院和牛津大學(xué)的科學(xué)家對(duì)卡梅隆和她的家人進(jìn)行了基因檢測(cè)，最終鎖定了FAAH基因。

FAAH基因編碼的蛋白“脂肪酸酰胺水解酶”（以下稱為“FAAH蛋白”）與疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，F(xiàn)AAH基因被抑制的小鼠會(huì)出現(xiàn)痛覺遲鈍、傷口愈合加快、焦慮減少和短期記憶缺陷等特征。這些特征和卡梅隆的完全相符。

FAAH蛋白負(fù)責(zé)分解一系列生物活性脂質(zhì)，其中最重要的是一種神經(jīng)遞質(zhì)——花生四烯乙醇胺（AEA）。AEA屬于內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)，具有止痛和增強(qiáng)愉悅感的作用。如果人體中脂肪酸酰胺水解酶缺乏或被抑制，大量AEA就會(huì)在體內(nèi)積聚。事實(shí)上，卡梅隆血液中的AEA含量比普通人高出70%。高水平的AEA對(duì)疼痛信號(hào)和焦慮情緒起到了很強(qiáng)的抑制作用，但也削弱了卡梅隆的記憶功能，造成輕度健忘。

此前的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AAH基因的某些突變會(huì)導(dǎo)致其編碼蛋白功能不同程度地缺失，從而使AEA積累，造成痛覺減退，卡梅隆的FAAH基因就有這種突變。但令科學(xué)家不解的是，其他攜帶相同突變的人雖然對(duì)疼痛不太敏感，但不像卡梅隆那樣基本喪失痛覺。

隨后科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在卡梅隆的基因組中還存在一處以前從未研究過的突變，那就是FAAH基因下游一小段序列的缺失。缺失序列的一部分屬于一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的“假基因”——FAAH-OUT。假基因是與正?；蛳嗨?，但不能編碼蛋白質(zhì)的DNA片段，曾經(jīng)被認(rèn)為是在基因組進(jìn)化過程中形成的無功能性產(chǎn)物，被歸為“垃圾DNA"。但近年來的研究表明，假基因有可能對(duì)母本基因的表達(dá)產(chǎn)生影響?？茖W(xué)家推測(cè)，F(xiàn)AAH-OUT可通過其轉(zhuǎn)錄的長(zhǎng)非編碼RNA（不能生成蛋白質(zhì)的RNA）對(duì)FAAH基因起到調(diào)控作用。

卡梅隆是第一個(gè)已知的同時(shí)攜帶FAAH基因突變和FAAH-OUT假基因突變的人。這兩個(gè)突變共同作用，最大限度地抑制了FAAH基因的活性，使她幾乎感覺不到疼痛和焦慮?？仿〉膬鹤訉?duì)疼痛也不敏感，但不像她那樣“麻木”?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)，他攜帶了FAAH-OUT缺失，但FAAH基因正常。

通過卡梅隆這一特殊案例，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)了FAAH-OUT與痛覺之間的聯(lián)系。此前，科學(xué)家對(duì)FAAH基因有較多研究，并試圖通過抑制FAAH基因來減輕疼痛，但相關(guān)藥物沒能通過試驗(yàn)。而FAAH-OUT的發(fā)現(xiàn)為止痛藥研究提供了新的靶點(diǎn)。

解密無痛癥

除了卡梅隆以外，世界上還有一小群人也天生感覺不到（或幾乎感覺不到）疼痛。這種生理現(xiàn)象被稱為“先天性疼痛缺失”，又稱“先天性無痛癥”（以下簡(jiǎn)稱“無痛癥”），通常涉及一些與痛覺特異性相關(guān)的基因突變。無痛癥案例為深入研究疼痛的產(chǎn)生和抑制提供了寶貴的資料。

目前，科學(xué)家研究最多的是SCN9A基因突變導(dǎo)致的無痛癥。2006年，英國(guó)遺傳學(xué)家對(duì)巴基斯坦的3名無痛癥患兒進(jìn)行了研究，確定其痛覺缺失的原因是SCN9A基因的突變。SCN9A基因編碼的蛋白是NaV1.7鈉離子通道的一部分。鈉離子通道將細(xì)胞外的鈉離子輸送到細(xì)胞中，在神經(jīng)細(xì)胞電信號(hào)產(chǎn)生和傳輸中起關(guān)鍵作用。NaV1.7鈉離子通道主要分布在傷害感受器表面。傷害感受器是感受傷害性刺激的感覺神經(jīng)元，其功能是把有害的物理或化學(xué)刺激轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，從而將疼痛信號(hào)傳遞至脊髓和腦。NaV1.7通道也存在于鼻腔內(nèi)的嗅覺神經(jīng)元中，將與氣味有關(guān)的信號(hào)傳遞給大腦。因此，攜帶SCN9A基因突變的痛覺缺失者往往也喪失了嗅覺。

2008年，意大利一個(gè)“無痛家庭”引起了科學(xué)家的注意。這個(gè)家庭的6名成員（母親、兩個(gè)女兒和她們的三名子女）都極少感受到疼痛，即使遭遇手臂和腿部骨折，也只是感到短暫的刺痛。他們對(duì)機(jī)械性傷害、辣椒素刺激、高溫和低溫引發(fā)的疼痛都極不敏感，但嗅覺等其他感覺沒有受到影響。研究發(fā)現(xiàn)，造成他們痛覺異常的機(jī)制與以往的無痛癥案例都不同：他們的ZE{X2基因發(fā)生了突變。ZFHX2基因編碼的蛋白質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，科學(xué)家推測(cè)，它能調(diào)控傷害性感受器中某些關(guān)鍵基因的表達(dá)。迄今為止，科學(xué)家只在這個(gè)家庭中發(fā)現(xiàn)了與ZFHX2基因相關(guān)的無痛表型，因此用他們的姓氏為這種特殊的無痛癥亞型命名——“馬爾西利綜合征”。

雖然很多基因突變都可能導(dǎo)致痛覺缺失，但無痛癥患者極為罕見?？茖W(xué)家認(rèn)為，這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)無痛癥患者活不到成年，無法將相關(guān)突變代代相傳。疼痛通常是由傷害性刺激或疾病引起的，雖然令人不快，卻能提醒我們注意身體狀況和遠(yuǎn)離危險(xiǎn)。無痛癥患者缺乏痛覺預(yù)警機(jī)制，很難及時(shí)發(fā)現(xiàn)自己己受傷或患病。在童年或青少年時(shí)期，無痛癥患者因?yàn)闊o法認(rèn)識(shí)到某些行為可能帶來的傷害，容易做出過于危險(xiǎn)的行為，導(dǎo)致自己受傷。有案例分析顯示：有的無痛癥患者在嬰幼兒時(shí)期咬斷了自己的手指或舌頭;一些患者在青少年時(shí)期因魯莽的冒險(xiǎn)行為而受重傷甚至死亡;大多數(shù)無痛癥患者都有多次骨折、燒傷或燙傷經(jīng)歷。

此外，某些神經(jīng)損傷或病變也可能造成痛覺減弱或消失，同時(shí)還會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)的其他功能。例如，“先天性無痛無汗癥”（CIPA）是一種極為罕見的遺傳病，屬于遺傳性感覺神經(jīng)病變。其主要特征為痛覺缺失、無法出汗和體溫調(diào)節(jié)異常，往往還伴隨注意力缺陷、智力發(fā)育遲滯等癥狀。這種疾病是由NTRKI基因突變引起的，NTRKI編碼的蛋白是神經(jīng)生長(zhǎng)因子的受體，對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育至關(guān)重要。NTRKl基因突變?cè)斐缮窠?jīng)發(fā)育異常：感覺神經(jīng)元發(fā)育不全，因此不能感受疼痛與溫度;大腦中一些細(xì)小神經(jīng)缺失，導(dǎo)致認(rèn)知功能缺陷。

尋找疼痛開關(guān)

在止痛藥濫用問題日益嚴(yán)重的今天，科學(xué)家一直在尋找更高效和安全的止痛藥，特別是能替代阿片類藥物的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑。而對(duì)單基因突變?cè)斐傻臒o痛癥的研究，是鑒定新型鎮(zhèn)痛藥物靶標(biāo)的重要途徑。

自2006年第一次發(fā)現(xiàn)SCN9A基因突變導(dǎo)致的無痛癥病例以來，科學(xué)家對(duì)SCN9A基因及其編碼的NaV1.7鈉離子通道進(jìn)行了大量研究。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，NaV1.7鈉離子通道在疼痛感受中起著關(guān)鍵作用：抑制NaV1.7能提高疼痛閾值，降低小鼠對(duì)疼痛的敏感度;刺激NaV1.7通道則可提高小鼠對(duì)疼痛的敏感度。

NaV1.7鈉離子通道已成為新型止痛藥研究中一個(gè)重要靶標(biāo)。一些科學(xué)家認(rèn)為，NaV1.7阻滯劑有望取代阿片類藥物，成為效果更佳、副作用更小的高效鎮(zhèn)痛劑。然而，在近幾年的藥物試驗(yàn)中，NaVl.7特異性阻滯劑的鎮(zhèn)痛效果并不理想。根據(jù)最新的研究結(jié)果，有科學(xué)家指出，要達(dá)到足夠的鎮(zhèn)痛效果，必須完全阻斷NaV1.7鈉離子通道，而此前開發(fā)的一些小分子抑制劑無法做到這一點(diǎn)。一些制藥公司把目光轉(zhuǎn)向了某些天然大分子。例如，研究發(fā)現(xiàn)狼蛛毒液中的某種活性肽對(duì)NaV1.7鈉離子通道具有極強(qiáng)的特異性抑制作用。

雖然現(xiàn)有NaV1.7阻滯劑鎮(zhèn)痛效果較弱，但它能增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞中阿片受體的敏感度。臨床研究也表明，NaV1.7阻滯劑與阿片類藥物具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛協(xié)同作用。兩類藥物如果聯(lián)合使用，就能以低劑量的阿片類藥物達(dá)到很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果，有利于減少阿片類藥物濫用和成癮。

在馬爾西利家族和卡梅隆案例中發(fā)現(xiàn)的基因突變?yōu)樘弁粗委熖峁┝诵碌陌袠?biāo)。目前，科學(xué)家正在用動(dòng)物模型深入探究ZFHX2、FMH和FAAH-OUT等基因的功能。一旦理解了這些基因如何運(yùn)作，科學(xué)家就能探索新的鎮(zhèn)痛療法，例如通過抑制這些基因來模擬痛覺缺失癥狀，從而緩解疼痛。

（責(zé)任編輯何若雪）

頭痛是哪里痛？

雖然疼痛信號(hào)的產(chǎn)生通常來自外界刺激，但痛覺主要是大腦功能的產(chǎn)物：大腦皮層對(duì)外周神經(jīng)傳來的疼痛信號(hào)進(jìn)行分析處理，產(chǎn)生“痛”的感覺。有趣的是，大腦本身感覺不到痛，因?yàn)槟X組織沒有傷害感受器。因此，在某些精密的腦外科手術(shù)中，醫(yī)生可以在患者清醒狀態(tài)下對(duì)其腦組織進(jìn)行操作卻不引發(fā)疼痛。

雖然傷害感受器不存在于腦組織，但是在大腦和頭骨之間的腦膜中有分布。在某些情況下，從硬腦膜和軟腦膜附近的血管釋放的化學(xué)物質(zhì)可以激活傷害感受器，這被認(rèn)為是偏頭痛產(chǎn)生的原因之一。緊張性頭痛主要是由于肌肉過度緊張，導(dǎo)致傷害感受器被激活。當(dāng)然，頭痛的觸發(fā)因素不止這兩種，但現(xiàn)有研究尚未探明。

現(xiàn)有的動(dòng)物模型無法區(qū)分不同類型的頭痛，這對(duì)頭痛新療法的相關(guān)研究造成了很大障礙。盡管如此，科學(xué)家們?nèi)匀幌Ｍ钊氲亓私饽芗せ铑^部傷害感受器的獨(dú)特化學(xué)成分，這將有助于開發(fā)出能夠緩解最常見頭痛癥狀的新藥。

辣椒與疼痛

當(dāng)你食用辣椒時(shí)，是否會(huì)感到口中又熱又痛？這是因?yàn)槔苯分械纳飰A一辣椒素與神經(jīng)元表面的TRPVI蛋白結(jié)合，激活了口腔中的傷害感受器，向大腦傳送“熱”和“痛”的信號(hào)。TRPVI蛋白又被稱為“辣椒素受體1”，是一種陽(yáng)離子通道，參與疼痛信號(hào)傳遞和體溫調(diào)節(jié)過程，可被多種外源性和內(nèi)源性物理和化學(xué)刺激激活。高于43℃的溫度、低pH值、辣椒素和異硫氰酸酯（芥子油和山葵中產(chǎn)生辛辣氣味的成分）等都可以激活TRPVI。

如果長(zhǎng)時(shí)間暴露于辣椒素中，TRPVl的活性就會(huì)減弱，這一現(xiàn)象被稱為“脫敏”。TRPVl脫敏導(dǎo)致其所在神經(jīng)對(duì)疼痛信號(hào)的敏感度降低，從而減輕疼痛。這就是辣椒素藥膏（或貼劑）鎮(zhèn)痛的原理。

人體內(nèi)的“鴉片”

人類對(duì)鎮(zhèn)痛劑的需求可以追溯到史前時(shí)期?？脊艑W(xué)家發(fā)現(xiàn)，早在8000年前，意大利的新石器時(shí)代農(nóng)民已經(jīng)開始種植罌粟了。用罌粟果實(shí)汁液提煉的鴉片是人類歷史上最古老、最強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛劑之一。直至今日，阿片類藥物（鴉片的衍生物，包括嗎啡、芬太尼等）仍然是最重要的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑。然而，阿片類藥物是一把雙刃劍，它既能有效減輕疼痛，又可能引發(fā)藥物上癮和其他嚴(yán)重副作用。

科學(xué)家很早以前就開始探索阿片類藥物鎮(zhèn)痛和令人上癮的原因，直到20世紀(jì)70年代才有了突破性發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物內(nèi)特異性地與大腦中某種受體蛋白結(jié)合，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)中疼痛信號(hào)的傳遞。這種受體蛋白被命名為“阿片受體”。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，阿片受體主要有4種亞型，廣泛存在于在大腦、脊髓、外周神經(jīng)和消化道中。

某肽類物質(zhì)也能與阿片受體結(jié)合，參與痛覺感受調(diào)節(jié)，它們被稱為“阿片樣肽”。人體自身分泌的阿片樣肽（內(nèi)源性阿片樣肽）包括內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽等，其中最具代表性的是內(nèi)啡肽，它與阿片受體結(jié)合后能抑制痛覺神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而抑制疼痛信號(hào)傳遞。內(nèi)啡肽還能帶來輕松愉悅的感覺。

阿片類藥物的作用機(jī)制和內(nèi)啡肽非常相似，它們與同樣的受體結(jié)合并產(chǎn)生類似的效果。然而，嗎啡比內(nèi)啡肽的鎮(zhèn)痛效果更強(qiáng)，但也容易產(chǎn)生多種副作用，還有很強(qiáng)的成癮性.實(shí)際上，嗎啡和內(nèi)啡肽對(duì)神經(jīng)元的作用方式并不完全相同。2008年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物不僅能與神經(jīng)元表面的阿片受體結(jié)合，還可以直接穿過細(xì)胞膜，與細(xì)胞內(nèi)部高爾基體表面的一種受體結(jié)合。而內(nèi)啡肽只能與神經(jīng)元表面的受體結(jié)合，并通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，無法激活細(xì)胞內(nèi)的受體。這些差異意味著阿片類藥物能引起內(nèi)啡肽不能產(chǎn)生的某些效應(yīng)。