膠質(zhì)瘤是最常見的腦干原發(fā)腫瘤。國外的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，腦干膠質(zhì)瘤（brainstem glioma，BSG）約占腦干腫瘤總發(fā)病率的75%，常見于兒童，約占兒童顱內(nèi)腫瘤的10%～20%，占成人顱內(nèi)腫瘤的1.5%～2.5%[1-3]。腦干膠質(zhì)瘤不易手術(shù)，預(yù)后極差。近年來，隨著顯微外科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，放化療手段的不斷進(jìn)步，膠質(zhì)瘤的總體治療水平提高[4]。分子生物學(xué)、基因遺傳學(xué)研究的進(jìn)步，腫瘤的靶向治療和免疫治療不斷發(fā)展[5]，提高人們對(duì)于腫瘤治療的認(rèn)識(shí)。同步放化療聯(lián)合替莫唑胺化療的標(biāo)準(zhǔn)治療目前廣泛應(yīng)用于高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤。然而，對(duì)于高級(jí)別腦干膠質(zhì)瘤患者接受含有替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)放化療的治療效果報(bào)道較少。本研究回顧性總結(jié)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院收治高級(jí)別腦干膠質(zhì)瘤患者資料，分析標(biāo)準(zhǔn)治療后隨訪患者生存期，評(píng)估相關(guān)因素與預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 數(shù)據(jù)搜集 選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院2012年6月至2013年12月診治腦干膠質(zhì)瘤患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：1）接受病灶活檢或者切除，經(jīng)病理檢查明確為Ⅲ～Ⅳ級(jí)高級(jí)別膠質(zhì)瘤（2016年WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)），包括間變星形細(xì)胞瘤、間變少突星形細(xì)胞瘤，間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，彌漫中線膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；2）術(shù)后完成同步替莫唑胺的放療（調(diào)強(qiáng)或三維適形放療）；3）同步放化療后接受至少2個(gè)周期標(biāo)準(zhǔn)替莫唑胺5/28天方案的輔助化療；4）有完整的生存期數(shù)據(jù)；5）記錄人口學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)病時(shí)病灶大小，發(fā)病時(shí)間，手術(shù)后的體力狀況評(píng)分狀態(tài)（KPS評(píng)分）等。采集的患者信息均獲得研究對(duì)象及其家屬知情同意。

1.1.2 臨床資料 經(jīng)過篩選具有完備的資料符合納入標(biāo)準(zhǔn)的高級(jí)別腦干膠質(zhì)瘤29例（WHOⅢ級(jí)19例，Ⅳ級(jí)10例）：彌漫中線膠質(zhì)瘤2例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤8例，間變星形細(xì)胞瘤、間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和間變少突星形細(xì)胞瘤共19例。其中男性17例，女性12例；年齡18～59歲，中位年齡31歲。發(fā)病術(shù)時(shí)間1～16個(gè)月，中位時(shí)間3.1個(gè)月。常見的起病癥狀包括頭暈9例，復(fù)視6例，顏面部麻木7例，偏癱4例，共濟(jì)失調(diào)3例?；顧z手術(shù)15例，病灶切除14例（部分切除8例，大部分切除6例）。記錄患者術(shù)后KPS評(píng)分、病理及治療過程中合并使用貝伐珠單抗治療情況（表1）。

表1 29例高級(jí)別腦干膠質(zhì)瘤患者的基本特征

1.2 方法

放療機(jī)器選擇直線加速器，放療方式為調(diào)強(qiáng)放療或三維適形放療。放療計(jì)劃：根據(jù)核磁共振增強(qiáng)掃描的T1增強(qiáng)像、T2加權(quán)像以及FLAIR像確定病灶范圍（gross tumor volume，GTV），GTV外擴(kuò)1 cm為臨床治療靶區(qū)（clinic target volume，CTV），治療總劑量50.4～60.0 Gy，中位總劑量54.0 Gy；放療期間同步替莫唑胺劑量為75 mg/（m2·d），同步放化療后1個(gè)月開始接受替莫唑胺5/28天方案輔助化療，第1周期劑量為150mg/（m2·d），第2周期始劑量調(diào)整至200 mg/（m2·d）。其中4例患者放療期間接受貝伐珠單抗治療，劑量為5 mg/kg，2周1次，接受1～3次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件建立數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用單因素Cox回歸分析各變量，P＜0.1的變量進(jìn)一步納入多因素Cox回歸分析中。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究隨訪截至2019年4月所有患者的生存時(shí)間。結(jié)果顯示，接受含有替莫唑胺方案的同步放化療和替莫唑胺輔助化療中位總生存時(shí)間為11.5個(gè)月，其中WHOⅢ級(jí)患者中位總生存期（overall survival，OS）為11.7個(gè)月，Ⅳ級(jí)中位OS為 9.3個(gè)月（圖1）。

圖1 不同病理級(jí)別腦干膠質(zhì)瘤患者的生存曲線

單因素結(jié)果顯示病理級(jí)別對(duì)于患者生存的預(yù)后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、病灶大小、手術(shù)方式、貝伐珠單抗使用情況、KPS評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。多因素分析顯示，WHO分級(jí)低以及KPS評(píng)分＞60分是高級(jí)別腦干膠質(zhì)瘤預(yù)后良好的指標(biāo)（表3）。

表2 單因素分析

表3 多因素分析

3 討論

本研究顯示，患者發(fā)病中位時(shí)間為3.1（1～16）個(gè)月，常見的起病癥狀包括頭暈、復(fù)視、顏面部麻木、偏癱及共濟(jì)失調(diào)。有研究顯示，年齡＜40歲，KPS評(píng)分＞70分，確診前臨床癥狀持續(xù)時(shí)間＞3個(gè)月，病理分級(jí)低與腦干膠質(zhì)瘤預(yù)后良好相關(guān)[6]。明確的腫瘤病理為后續(xù)的放化療提供確切的治療依據(jù)，因此手術(shù)治療無論是活檢還是切除，均具有顯著的臨床意義。本研究中15例彌漫型膠質(zhì)瘤患者接受病灶活檢，另外14例為病灶相對(duì)局限或者外生型，接受病灶的部分或大部分切除，其中部分切除8例，大部分切除6例。單因素分析顯示，活檢與手術(shù)切除相比，未見顯著的臨床差異（P=0.105）。此外，由于神經(jīng)外科手段和設(shè)備的不斷進(jìn)步，腦干腫瘤的手術(shù)適應(yīng)證進(jìn)一步放寬。有研究顯示，外生型或者有較大囊變的局限性腦干膠質(zhì)瘤，手術(shù)治療能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存期[7]。本研究未得出手術(shù)治療病灶切除程度對(duì)于患者生存期的影響，考慮與樣本量小有關(guān)，有待進(jìn)一步的大樣本研究結(jié)論。

目前，高級(jí)別膠質(zhì)瘤的常規(guī)術(shù)后治療是同步放化療，并配合多周期替莫唑胺輔助化療，即STUPP方案，結(jié)果顯示含有替莫唑胺的標(biāo)準(zhǔn)放化療能夠改善患者的生存期，使得膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的中位生存期提升至14.6個(gè)月[4]，即使在一些特殊人群如老年患者中，也能看到替莫唑胺所帶來的生存獲益[8]。放療目前是腦干膠質(zhì)瘤尤其是彌漫型腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)手段，有研究顯示放療能夠短暫改善彌漫型腦干腫瘤的癥狀，但不能延長(zhǎng)患者的生存期[9-10]。放療方式包含分割放療、立體定向放射外科等，同時(shí)也有聯(lián)合鉑類等開展放射增敏治療的相關(guān)研究[11-12]。截至目前盡管進(jìn)行了諸多嘗試與探索，腦干膠質(zhì)瘤的化療效果仍不盡如人意。替莫唑胺問世以前，針對(duì)于腦干膠質(zhì)瘤開展包括鉑類、亞硝脲類、抗腫瘤血管生成等方面的治療探索，治療效果差強(qiáng)人意[13-15]。本研究結(jié)果顯示，成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤中位OS為11.5個(gè)月。

本研究29例高級(jí)別膠質(zhì)瘤中，包括彌漫中線膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變星形細(xì)胞瘤、間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和間變少突星形細(xì)胞瘤，結(jié)果顯示W(wǎng)HOⅢ級(jí)膠質(zhì)瘤患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療的生存期要長(zhǎng)于WHOⅣ級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，生存分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將KPS評(píng)分進(jìn)行分組（＞60分和≤60分），單因素分析顯示P值接近0.05，為潛在預(yù)后因素，多因素分析顯示KPS評(píng)分高及較低病理分級(jí)為膠質(zhì)瘤預(yù)后良好因素。

貝伐珠單抗應(yīng)用于膠質(zhì)瘤治療較為廣泛。本研究29例患者中，4例在放療期間接受貝伐珠單抗治療，結(jié)論顯示未見生存期的獲益。目前鮮見更大規(guī)模的貝伐珠單抗在腦干膠質(zhì)瘤應(yīng)用的臨床研究，有待進(jìn)一步的探索。

本研究的不足之處：入組樣本量較少，有待擴(kuò)大樣本量；鑒于所有患者均接受同步放化療，所帶來的假性進(jìn)展與腫瘤真性復(fù)發(fā)在很大程度上難以鑒別，因此本研究以O(shè)S為研究終點(diǎn)，未納入無進(jìn)展生存期指標(biāo)。

本研究初步表明，WHO腫瘤病理分級(jí)低和術(shù)后更高的KPS評(píng)分是影響成人高級(jí)別腦干膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)治療預(yù)后的良好因素。目前腦干高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療效果不佳，有待進(jìn)一步深入研究。