楊曉東，劉 屹，郭 妍，牛 猛，徐 克*

(1.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110001；2.GE醫(yī)療，上海 201203)

膽囊息肉樣病變(polypoid lesions of the gallbladder, PLG)系指膽囊壁呈息肉樣向腔內突起的一類病變，又稱膽囊隆起性病變，簡稱膽囊息肉，在西方人群中發(fā)病率約為5%[1]，國內發(fā)病率達4.2%～11.88%[2-4]。絕大部分PLG為良性，惡性只占3%～8%[5]。膽囊癌雖少見，但早期往往無明顯癥狀，預后極差[6]，5年生存率不足5%[7]。早期明確診斷良惡性PLG，對于選擇手術方案、改善患者生存和預后至關重要[8]。目前診斷PLG的影像學手段主要有超聲、CT及MRI，但鑒別良惡性PLG的效果并不理想[9-13]。影像組學是一門新興且發(fā)展迅速的學科，利用現有醫(yī)學圖像，深度挖掘其潛在的高維信息，從而輔助臨床決策?；谠鰪奀T的影像組學目前已廣泛用于研究肺癌[14]、肝癌[15]、結直腸癌[16]及頭頸部癌[17]等，但利用影像組學鑒別分析良惡性PLG的相關研究尚少。本研究探討基于CT影像組學鑒別診斷良惡性PLG的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2013年1月—2019年1月于我院接受膽囊切除術的145例PLG患者，男48例，女97例，年齡24～89歲，平均(58.3±11.9)歲。納入標準：①術前3周內于我院接受腹部增強CT掃描；②病變最大徑≥1 cm；③病理證實為PLG。排除標準：①病灶明顯侵犯周圍組織，如肝臟、肝門部淋巴結等，或伴遠處轉移；②術前接受放化療、置管引流或其他治療；③因急性膽囊炎、膽囊及周邊大量滲出、呼吸運動偽影或巨大膽囊結石遮擋造成PLG顯示不清；④PLG完全占據膽囊腔。

1.2 儀器與方法 采用Toshiba Aquilion one、Siemens Somatom Definition Flash或Philips Brilliance I CT機，掃描參數見表1。掃描時囑患者仰臥，首先行CT平掃，之后經肘靜脈注射80 ml對比劑碘己醇(350 mg/ml)，流率3.0 ml/s，再以2.5 ml/s流率注射20 ml生理鹽水，分別于對比劑注射后25～ 30 s(動脈期)、60～70 s(門靜脈期)和160～180 s(延遲期)進行掃描。

1.3 圖像分析 將原始CT圖像導入Artificial Intelligence Kit平臺的Image Preprocessing模塊，將重采樣體素大小設置為0.7×0.7×0.7，對原始圖像進行預處理。將預處理后的門靜脈期CT圖像傳至ITK-SNAP 軟件(http://www.itksnap.org，版本3.6.0)中，由2名從事腹部影像學診斷工作10年以上的醫(yī)師在不知曉病理結果的前提下協(xié)同使用ITK-SNAP軟件，在同一窗寬、窗位(150 HU、80 HU)下手動分割門靜脈期CT圖像的3D ROI，意見不一致時請示上級醫(yī)師決定。

1.4 影像組學特征提取及選擇 將重采樣門靜脈期CT原始圖像及勾畫好的ROI文件導入AK平臺進行組學特征提取，ROI自動生成基于病灶形態(tài)學、CT值大小的相關特征及基于一階直方圖、高階紋理等相關的影像組學特征。按照7∶3的比例，將患者隨機分為訓練集和測試集。采用R語言3.5.2版(https://www.r-project.org)在訓練集中選擇影像組學特征。首先對所有組學特征的異常值及缺失值進行預處理，使用中位數替代異常值及缺失值。然后基于R語言3.5.2版中的“glmnet”包(廣義線性模型)，使用Lasso法降維，重復100次，對特征進行不斷迭代選擇，直至篩選得到系數不為0的特征。

1.5 影像組學模型建立 將篩選得到的影像組學特征作為自變量，以每例患者PLG的病理結果為因變量，采用向后逐步剔除法構建多因素Logistic回歸模型，公式：Logit(P)=β0+β1x1+β2x2+……+βnxn，其中x={xi，i=1，2，……，n}表示所選擇的組學特征；β={βi，i=0，1，……，n}表示回歸系數。

1.6 預測模型評估 構建訓練集模型之后，基于最大約登指數原則確認最佳診斷閾值，然后將獨立的測試集數據代入到該模型中，檢驗其診斷效能和準確率。繪制ROC曲線，評價模型對于PLG良惡性的預測能力，計算在最佳診斷閾值下的SEN、特異度(specificity, SPE)、陽性預測值(positive predictive value, PPV)、陰性預測值(negative predictive value, NPV)、準確率(accuracy, ACC)及曲線下面積(area under curve, AUC)。

1.7 統(tǒng)計學分析 采用R語言3.5.2版軟件進行統(tǒng)計分析。繪制ROC曲線，評估各模型對于良惡性PLG的預測效能：AUC≥0.9為準確率較高；0.7

表1 CT設備及掃描參數

表2 模型在測試集和訓練集鑒別效能

2 結果

145例PLG中，惡性63例(圖1)，良性82例(圖2)，病灶最大徑為1.0～7.0 cm，平均(2.06±1.00)cm。訓練集101例，良性57例，惡性44例；測試集44例，良性25例，惡性19例。

圖1 患者男，59歲，術后病理診斷為膽囊高分化腺癌 增強CT門靜脈期圖像示膽囊底部PLG，最大徑1.8 cm 圖2 患者女，65歲，術后病理診斷為膽囊腺瘤 增強CT門靜脈期圖像示膽囊頸部PLG，最大徑2.8 cm

2.1 影像組學模型建立 基于PLG患者CT門靜脈期ROI，共提取到396個影像組學特征，包括9個形態(tài)學特征、42個一階直方圖特征、154個灰度共生矩陣特征、180個灰度游程矩陣特征和11個灰度大小區(qū)域矩陣特征。經Lasso法降維后，得到15個系數非零的特征，再采用向后逐步剔除法，構建多元Logistic回歸模型，最終篩選出7個影像組學特征，包括skewness、Correlation_AllDirection_offset4_SD、Correlation_angle45_offset7、HaralickCorrelation_angle135_offset7、LongRunHighGreyLevelEmphasis_AllDirection_offset4_SD、HighIntensitySmallAreaEmphasis和ZonePercentage。預測模型，即影像組學評分(radiomics score, Rad-score)，計算公式為：Rad-score=-12.3-9.55×skewness+1.45×108×Correlation_AllDirection_offset4_SD+15200×Correlation_angle45_offset7+6.38×10-9×HaralickCorrelation_angle135_offset7-2.11×10-10×LongRunHighGreyLevelEmphasis_AllDirection_offset4_SD+0.000401×HighIntensitySmallAreaEmphasis+0.781×ZonePercentage。

2.2 預測模型效能評估Delong檢驗表明，預測模型在訓練集和測試集中診斷效能無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，其中影像組學模型預測ALG良惡性的ROC曲線AUC分別為0.986、0.924，95%CI分別為(0.969，1.000)和(0.837，1.000)，見圖3?；谟柧毤米罴言\斷閾值為0.370，預測模型在訓練集中的SPE、SEN及ACC分別為0.965、0.977及0.970；將此閾值用于測試集，其SPE、SEN及ACC分別為0.880、0.895及0.886(表2)。

圖3 模型預測良惡性PLG的ROC曲線

3 討論

影響PLG的發(fā)病因素包括性別、年齡、乙型肝炎病毒感染、膽囊壁增厚、肥胖、高血脂、脂肪肝及并發(fā)結石等。目前外科普遍認為PLG病變直徑≥1.0 cm時需行膽囊切除；然而有研究[18]顯示，近83%外科手術切除的直徑≥1.0 cm的PLG為良性。近年來膽囊的生理功能逐漸受到重視，膽囊切除后十二指腸胃返流、胃食管返流增加，可發(fā)生膽汁返流性胃炎等并發(fā)癥。如何在出現膽囊外浸潤征象前無創(chuàng)診斷良惡性PLG，是改善患者預后的關鍵。

超聲可較好地顯示PLG的數目、形狀、大小及其與囊壁的關系，是目前診斷PLG的首選方法。CDFI可探及PLG內部血流變化，結合動脈頻譜對鑒別PLG性質有提示意義，但對于基底血管較小的病變鑒別診斷效果不佳[19]。內鏡超聲(endoscopic ultrasound， EUS)可排除腸道氣體、患者肥胖或膽汁黏稠度等因素的影響，清晰顯示膽囊壁的組織結構，尤其對于鑒別泥沙樣結石和PLG具有較高的準確率[20]；但EUS屬于有創(chuàng)檢查，舒適度差，難以普及。CT是臨床診斷PLG較為常用的方法，可顯示PLG的形態(tài)、大小、基底寬度、其與周圍鄰近組織的關系以及周圍淋巴結的狀態(tài)，結合增強掃描可為定性診斷PLG提供幫助。Zhou等[10]利用膽囊癌的“延遲強化”效應，通過測量PLG在動脈期、門靜脈期和延遲期病灶最大徑所在層面的CT值，以門靜脈期CT均值減去延遲期CT均值計算得到ΔCT值，發(fā)現ΔCT在良惡性息肉之間存在統(tǒng)計學差異，可較好地判斷其良惡性；但對于局部癌變的PLG，因測量CT值時劃定的ROI并不一定包括癌變部分，該法[10]存在一定片面性。MR DWI可反映微觀水分子自由擴散的受限程度，不僅從細胞層次反映PLG的微觀組織結構信息，還可通過測量表觀擴散系數值定量分析良惡性病變[21]。2012年，Lambin等[22]正式提出影像組學的概念，即采取大量自動化數據特征化算法，將ROI內的影像數據轉化為具有高分辨率、可發(fā)掘的空間數據。影像組學是醫(yī)學影像和精準醫(yī)學之間的橋梁[23]，不僅可鑒別診斷良惡性腫瘤，還可評估預后、預測治療應答和監(jiān)測疾病進展狀態(tài)[24-25]。

本研究基于CT影像組學，尋找能靈敏鑒別良惡性PLG的影像組學指標，最終篩選得到7個影像組學特征，并構建了評估良惡性PLG的影像組學模型；經驗證，AUC值>0.9，SPE和SEN分別為0.880和0.895，證實基于CT的影像組學對于鑒別良惡性PLG的價值。影像組學具有經濟、實用、客觀及高效的優(yōu)勢，可克服傳統(tǒng)方法單純依靠肉眼分析醫(yī)學圖像的表面特征(如大小、形態(tài)、密度、邊緣、強化等)并做出診斷的缺點；且提取特征前進行了預處理，以消除掃描設備的參數差異對組提取學特征的影響。

本研究的局限性：①人工勾畫3D靶區(qū)，存在一定誤差；②屬于回顧性研究，未納入臨床特征，存在一定偏倚；③所建立的組學模型缺乏多中心大樣本驗證。

綜上所述，基于CT影像組學可有效預測最大徑≥1 cm的PLG的良惡性，可為臨床決策、治療和評估預后提供參考。