康中強(qiáng) 沈永奇 賴桂萍 劉金娥

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳鐵中心醫(yī)院普通外科，柳州市 545007)

【提要】 放射性直腸炎是宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、前列腺癌、直腸癌、膀胱癌等盆腔腫瘤放射治療(簡稱放療)所致的常見、嚴(yán)重并發(fā)癥，其機(jī)理為放療引起直腸黏膜損傷，導(dǎo)致直腸的吸收及分泌功能紊亂，多種細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)等異常分泌，逐漸引起直腸組織纖維化。臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的便血、腹瀉、腹痛，甚至可出現(xiàn)腸道狹窄、潰瘍及腸瘺等癥狀，治療上以腸道黏膜保護(hù)劑、抗炎類藥物及抗生素等藥物治療為主。近年來放射性直腸炎的防治有了一些新進(jìn)展，本文就此進(jìn)行綜述。

盆腔惡性腫瘤是我國常見的惡性腫瘤，包括宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、前列腺癌、直腸癌、膀胱癌等，每年新發(fā)病例超過50萬人[1]，約占全部惡性腫瘤的1/7。放療是對其最有效的治療方法之一，有35%～61%的患者需接受盆腔放射治療(放療)。放射性直腸炎(radiation proctitis，RP)是盆腔放療最常見的并發(fā)癥，分為急性放射性直腸炎(acute radiation proctitis，ARP)和慢性放射性直腸炎(chronic radiation proctitis，CRP)，超過75%的接受盆腔放療的患者會(huì)發(fā)生ARP，其中5%～20%的患者會(huì)發(fā)展為CRP[2]，病情遷延難愈，嚴(yán)重影響患者的身體健康及生活質(zhì)量。如何預(yù)防或減少RP的發(fā)生是當(dāng)前臨床亟待解決的難題。本文對近年來RP的診療進(jìn)展綜述如下。

1 放射性直腸炎發(fā)生機(jī)制及臨床表現(xiàn)

1.1 發(fā)病機(jī)制 RP指盆腔惡性腫瘤患者接受放療后引起的直腸放射性損傷，其發(fā)生與照射野、放射劑量、照射部位、是否同步化療、化療藥物種類及患者是否存在高危因素等相關(guān)。主要發(fā)病機(jī)制有[3]：(1)放射線對腸道上皮細(xì)胞的損傷導(dǎo)致腸道的吸收及分泌功能紊亂，腸道蠕動(dòng)加強(qiáng)，上皮的通透性增加，同時(shí)容易合并炎癥，引起腹瀉；(2)放療引起血管損害，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、滲透性增加及血栓形成；(3)腸道菌群失調(diào)；(4)多種炎癥因子的參與，促進(jìn)炎癥的因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF-ɑ等)和抑制炎癥的因子(IL-4、IL-10等)兩者之間的平衡被打破，逐漸導(dǎo)致慢性纖維化。

1.2 臨床表現(xiàn) ARP絕大多數(shù)出現(xiàn)在放療后2周左右，主要表現(xiàn)為腹瀉、里急后重、排便疼痛及黏液便和便血等癥狀，一旦出現(xiàn)ARP表現(xiàn)，如得不到積極有效的控制，病情發(fā)展遷延可導(dǎo)致CRP，或直接照射半年后引起間質(zhì)纖維化、閉塞性血管內(nèi)膜炎而引起局部組織缺血，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的便血、腹瀉、腹痛，甚至可出現(xiàn)腸道狹窄、潰瘍及腸瘺等癥狀，嚴(yán)重影響患者的健康及生活質(zhì)量，甚至可導(dǎo)致患者死亡[4]。

1.3 臨床分級 目前RP的臨床分級評分標(biāo)準(zhǔn)仍是Hemllann等[5]于1987年首次提出的美國腫瘤放射治療協(xié)作組織/歐洲癌癥研究與治療組織標(biāo)準(zhǔn)：0級為無變化；1級為輕微腹瀉、輕微痙攣、每天排便<5次，輕微直腸滲液或出血；2級為中度腹瀉、痙攣、每天排便>5次，過多直腸滲液或間歇出血；3級為需外科處理的阻塞或出血；4級為壞死、穿孔、竇道形成。

2 放射性直腸炎的防治

RP目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療策略及流程，許多治療方法雖在一定程度上顯示了有效性，但多為小型、單中心、非雙盲研究，有高質(zhì)量研究證據(jù)支持的治療方法不多。近年來RP的常用防治方法有如下幾種。

2.1 提高放射治療技術(shù) RP是由放射損傷腸道黏膜屏障所致，放療劑量是引起RP最直接的因素，所以減少放射性損傷是預(yù)防RP的關(guān)鍵[6]。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)已被廣泛應(yīng)用。有研究表明[7-8]，IMRT較原來的二維放療、三維適形放療能更好地保護(hù)正常器官，在提高療效的同時(shí)減輕放療損傷。但鑒于放療損傷的慢性反應(yīng)需在放療后較長時(shí)間才出現(xiàn)，有學(xué)者認(rèn)為IMRT的放療損傷是否優(yōu)于三維適形放療尚需更長時(shí)間的觀察。另外有研究認(rèn)為[9]，日間放療所致的RP較夜間放療重，可以通過調(diào)整放療時(shí)間來減輕RP。

2.2 心理治療 CRP患者的心理治療及病情教育，在臨床實(shí)踐中顯得尤為重要。研究表明，抑郁和CRP存在明顯的相關(guān)性[10]。與患者做好交流，耐心講解CRP病變程度和疾病發(fā)展規(guī)律，建立“患友會(huì)”可讓患者相互了解病情，有助于緩解其緊張、恐懼、抑郁等情緒。

2.3 調(diào)節(jié)飲食與營養(yǎng) 目前多主張對RP患者進(jìn)行低纖維素、低脂、高熱量以及高蛋白飲食并限制乳糖攝入。研究表明[11]，低纖維素、低脂飲食可以改善放療引起的腹瀉癥狀，也可避免堅(jiān)硬糞便反復(fù)摩擦受損的直腸黏膜，造成疼痛和出血。高蛋白、高熱量飲食可以逆轉(zhuǎn)營養(yǎng)不良，為機(jī)體提供必要的能量。限制乳糖攝入可減輕RP患者的腹瀉癥狀。營養(yǎng)支持可改善患者的營養(yǎng)狀況和免疫功能。營養(yǎng)治療應(yīng)首選腸內(nèi)途徑，應(yīng)提供含多種營養(yǎng)素的營養(yǎng)液體、半固體或粉劑的制劑加入飲品和食物中經(jīng)口服用，目前多建議使用低渣配方[12]，如有嚴(yán)重腸道功能障礙，可應(yīng)用完全腸外營養(yǎng)途徑。

2.4 藥物防治

2.4.1 調(diào)節(jié)腸道菌群 放療可破壞腸腔內(nèi)部正常的微生態(tài)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，這可能是RP的發(fā)病機(jī)制之一。益生菌是一種活菌制劑，可維持腸道菌群平衡，恢復(fù)腸腔正常pH值，緩解腹瀉等癥狀。臨床上常用的益生菌包括乳桿菌、雙歧桿菌、腸球菌及乳酸菌。臨床研究顯示[13]，使用益生菌能夠顯著降低患者放療期間腹瀉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。腸道益生菌因服用簡單，在RP防治中具有良好前景。

2.4.2 補(bǔ)充必需氨基酸和維生素 谷氨酰胺是非必需氨基酸的一種，是腸黏膜細(xì)胞特異性營養(yǎng)物質(zhì)，對腸黏膜的再生及維護(hù)腸屏障功能均具有重要作用。放療后血漿中谷氨酰胺濃度會(huì)明顯下降，影響腸道上皮細(xì)胞修復(fù)。有研究表明[14-15]，谷氨酰胺有助于放療后腸道黏膜的保護(hù)和修復(fù)，并可以抑制多種細(xì)胞因子的分泌，對RP有一定的防治作用。但Cao等[16]總結(jié)了13個(gè)研究共979例患者的Meta分析指出，谷氨酰胺對于改善患者肛門墜脹、腹痛和便血無明顯作用。因此，谷氨酰胺對放療患者黏膜修復(fù)是否有益尚存在爭議。此外，RP患者還可能存在維生素B12吸收不良，造成貧血或出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，故需要適當(dāng)補(bǔ)充。

2.4.3 放射防護(hù)劑 氨磷汀是一種抗輻射細(xì)胞保護(hù)劑，它是有機(jī)硫代磷酸化合物，在體內(nèi)脫磷酸化變成代謝產(chǎn)物WR-1065，可以清除放化療引起的氧自由基，從而起到保護(hù)作用。Koukourekis等[17]的前瞻性研究對354例患者分別在放療前給予皮下注射0、500、750、1 000 mg氨磷汀，發(fā)現(xiàn)給予越高劑量皮下注射的氨磷汀組患者RP發(fā)生率越低，認(rèn)為氨磷汀對ARP的預(yù)防作用比較肯定，但對CRP的作用尚不明確。目前國際上推薦使用氨磷汀≥340 mg/m2靜脈注射或保留灌腸預(yù)防ARP。

2.4.4 抗炎類藥物 抗炎類藥物是臨床上治療RP的最常用藥物，包括非甾體消炎藥(柳氮磺胺吡啶、巴柳氮等)及類固醇類藥物(潑尼松龍、地塞米松等)，具體治療機(jī)制尚不清楚。非甾體消炎藥既可單獨(dú)使用，也可搭配類固醇類藥物使用，給藥途徑包括口服和保留灌腸。研究表明[18]，盆腔腫瘤患者放療期間口服柳氮磺胺吡啶或巴柳氮，其腹瀉發(fā)生率及嚴(yán)重程度均明顯下降。雖然同屬氨基水楊酸類藥物，美沙拉嗪對防治RP是否有效存在爭議，而奧沙拉嗪則被認(rèn)為對RP無效甚至?xí)又鼗颊吒篂a發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。目前，柳氮磺胺吡啶、巴柳氮被推薦用于治療ARP[4]。

2.4.5 抗生素 放療損傷腸道黏膜屏障可能導(dǎo)致腸道菌群易位、菌群種類比例失調(diào)及腸道菌異常增殖。如果懷疑細(xì)菌過度增殖，嘗試給予7～10 d的抗生素治療。相比于治療，確診腸道細(xì)菌過度增殖顯得更為重要，因?yàn)榭股赜袝r(shí)也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉。應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇抗生素，如經(jīng)驗(yàn)性用藥，目前推薦應(yīng)用甲硝唑及環(huán)丙沙星口服，通常與抗炎類藥物聯(lián)合使用。

2.4.6 抗氧化劑 電離輻射可誘導(dǎo)大量氧自由基的產(chǎn)生，繼而引起后續(xù)的細(xì)胞損傷。因此，能夠清除氧自由基的抗氧化劑如維生素A、維生素C、維生素E以及己酮可可堿等也被用于CRP的治療。

2.4.7 止瀉藥 腹瀉是RP的主要臨床表現(xiàn)，止瀉藥物在放射治療引起的腹瀉中發(fā)揮著重要作用。洛哌丁胺(易蒙停)作為一種外周阿片受體激動(dòng)劑，可以明顯降低腸道蠕動(dòng)的頻率，減緩腸道運(yùn)輸速度，提高膽鹽吸收率，但其不良反應(yīng)如腹脹和惡心會(huì)限制該藥物的使用。對合并腸狹窄和腸梗阻的患者應(yīng)當(dāng)避免使用止瀉藥物。

2.4.8 生長抑素 對洛哌丁胺治療無效的難治性盆腔放療相關(guān)腹瀉，皮下注射生長抑素可能會(huì)起到更好的治療效果[19]。同時(shí)，生長抑素對RP引起的出血、腸瘺、腹瀉、腸梗阻亦有較好的療效。此外，生長抑素能減少放射線對組織的破壞，降低放射線引起的小腸炎癥反應(yīng)。

2.4.9 沙利度胺 TNF-ɑ、IL-1、IL-6等炎性因子濃度的異常升高是ARP的發(fā)病機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺通過抑制腸黏膜的TNF-ɑ分泌而對防治ARP有一定作用[20]。沙利度胺可通過作用于單核細(xì)胞增強(qiáng)TNF-ɑ mRNA降解，從而抑制TNF-ɑ的分泌，最終降低TNF-ɑ在血液中的含量。

2.4.10 小牛血去蛋白提取物 小牛血去蛋白提取物是從小牛血清中提取的一種去蛋白血液透析物質(zhì)，磷酸肌醇寡糖是其主要成分之一，而磷酸肌醇寡糖是胰島素第二信使，可以促進(jìn)葡萄糖的吸收和利用，同時(shí)還可以活化細(xì)胞功能，增加黏膜的血液供應(yīng)量，促進(jìn)肉芽組織的增生，修復(fù)潰瘍，對防治ARP有一定的作用[21-22]。

2.5 保留灌腸 保留灌腸是RP最常用的治療方法，多種外用藥物被認(rèn)為能通過局部保留灌腸與病變直腸充分接觸而起作用。

2.5.1 硫糖鋁及類固醇激素 硫糖鋁作為常用的腸黏膜保護(hù)劑，被廣泛應(yīng)用于治療RP。硫糖鋁在胃酸的作用下能解離為氫氧化鋁和硫酸蔗糖離子，后者可聚合成一種黏著性糊劑，與潰瘍面上帶正電荷的蛋白質(zhì)或壞死組織相結(jié)合，形成保護(hù)膜。同時(shí)可刺激局部前列腺素的合成和釋放，改善潰瘍局部血流，達(dá)到保護(hù)黏膜和促進(jìn)潰瘍愈合的作用。目前被推薦用于治療出血性RP，可單用或聯(lián)合類固醇激素使用[4]。

2.5.2 短鏈脂肪酸 短鏈脂肪酸被認(rèn)為在黏膜增殖的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，其提供了黏膜超過一半的能量需要。對RP患者用短鏈脂肪酸灌腸是一種合理的方法。研究提示短鏈脂肪酸保留灌腸對治療RP有明顯療效，目前被推薦用于治療出血性RP[4]。

2.5.3 其他 基于上述灌腸藥在CRP治療中有一定療效，有學(xué)者研究了多種灌腸制劑聯(lián)合用于RP治療的效果。Yuan等[23]回顧性報(bào)道了以鋁鎂加混懸液為基礎(chǔ)，聯(lián)合凝血酶、甲硝唑和表皮生長因子的復(fù)合灌腸制劑，對輕中度便血的短期有效率高達(dá)90%，長期有效率為69%。此外，使用表皮生長因子[24]、蒙脫石散[25]、磷酸鋁凝膠[26]、醫(yī)用三氧[27]等藥物聯(lián)合灌腸能明顯改善其臨床療效。近年來，有學(xué)者[28]采用三乙醇胺乳膏灌腸防治RP，取得一定療效。三乙醇胺乳膏可舒張局部血管，改善局部的血液循環(huán)障礙，同時(shí)能通過增加受損部位巨噬細(xì)胞的數(shù)量、降低損傷組織中IL-6的產(chǎn)生及刺激成纖維細(xì)胞增生來促進(jìn)膠原合成。

2.6 甲醛局部治療 甲醛通過蛋白質(zhì)凝固作用，在病變直腸黏膜層新生血管內(nèi)形成血栓從而起到局部止血作用。已有研究證實(shí)了甲醛局部治療出血性CRP的有效性及安全性[29]，曾廣泛應(yīng)用于RP治療。但后來發(fā)現(xiàn)，甲醛局部治療RP可導(dǎo)致肛管潰瘍、直腸狹窄、肛門失禁及肛門疼痛、腸陰道瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，因而該方法目前已少用，一般用于藥物療效欠佳的出血性RP。

2.7 內(nèi)鏡治療 氬離子凝固術(shù)是治療出血性RP的一種安全、有效的手段。臨床研究[30]顯示，其治療RP引起的出血有效率為70%以上，控制出血所需次數(shù)與治療前出血嚴(yán)重程度相關(guān)，常見并發(fā)癥是直腸疼痛、黏液分泌和直腸潰瘍，病變靠近齒狀線時(shí)疼痛發(fā)生率較高，這些癥狀通常呈自限性而不需要干預(yù)，約有3%的患者會(huì)發(fā)生直腸陰道瘺、直腸狹窄、腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。經(jīng)內(nèi)鏡射頻消融理論上能避免對深層組織的損傷，在出血性RP有應(yīng)用前景。一項(xiàng)多中心研究[31]納入39例患者，平均隨訪時(shí)間為28個(gè)月。結(jié)果顯示，有效率為100%，未發(fā)生主要并發(fā)癥，但該研究病例數(shù)量較少，其療效有待進(jìn)一步深入研究。

2.8 高壓氧治療 高壓氧治療可提高血氧分壓和血氧含量，改善腸道炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的合成，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)新生血管的形成，從而加速潰瘍愈合，對于各種頑固性CRP是一種有效的治療手段。Oscarsson等[32]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究給予39例CRP患者高壓氧治療，89%的患者癥狀得到改善，且隨訪半年到1年后癥狀無反復(fù)。李春芳等[33]認(rèn)為在保留灌腸基礎(chǔ)上聯(lián)合高壓氧治療能夠顯著提高RP的療效，有效率由55.3%增高至84.2%，臨床獲益明顯。

2.9 手術(shù)治療 目前認(rèn)為，約1/3的CRP患者需要手術(shù)治療。手術(shù)的適應(yīng)證包括合并腸梗阻、腸穿孔、腸瘺、腸道大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥或反復(fù)保守治療無效的頑固癥狀，如直腸出血、肛門疼痛等。CRP的手術(shù)原則應(yīng)是以解決臨床癥狀為首要目標(biāo)，應(yīng)選擇合理的手術(shù)方法，最大限度地降低手術(shù)病死率及并發(fā)癥發(fā)生率，改善患者的預(yù)后及長期生活質(zhì)量。

2.10 中藥治療 放射線是原子核中放射出來具有穿透性的粒子束。放療就是利用粒子束殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療目的。該方法于20世紀(jì)初在歐洲開始應(yīng)用，而我國于1975年才引進(jìn)第一臺直線加速器，因此中醫(yī)典籍中并無RP的記載。但目前中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，放射線是一種以火熱邪毒為特點(diǎn)的病邪，RP的基本病機(jī)在于本虛標(biāo)實(shí)，病癥歸結(jié)到“病澼”范疇。其病機(jī)多為正氣虛虧、臟腑失調(diào)、痰濕瘀毒阻塞腸腑，引動(dòng)內(nèi)生癌毒、邪熱入血，臨床治法多采用止血通絡(luò)、清熱養(yǎng)陰為主[34]。中醫(yī)防治RP，多采用口服中藥或用中藥湯劑保留灌腸，取得一定療效。認(rèn)為中醫(yī)藥也可以通過抑制炎癥因子的表達(dá)，減緩RP的發(fā)生發(fā)展。2018年，我國專門制定了中醫(yī)藥治療RP的診療共識，進(jìn)一步推進(jìn)中醫(yī)藥在RP診療中的應(yīng)用[35]。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，RP是盆腹腔惡性腫瘤放療的常見、嚴(yán)重并發(fā)癥，目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療策略及流程，許多治療方法雖在一定程度上顯示了有效性，但多為小樣本研究的結(jié)果。RP的防治決策要把改善患者的長期生活質(zhì)量作為治療的最終目標(biāo)。雖然ARP在多數(shù)情況下可自我緩解，但給患者帶來極大的不適，部分ARP患者甚至不得不中止放療。CRP患者則往往因病情遷延反復(fù)，持續(xù)進(jìn)展，甚至危及生命。因此，尋找有效方法防治RP仍然是當(dāng)前臨床亟待解決的重大問題，而預(yù)防RP發(fā)生則更為重要，可在放療前給予預(yù)防性治療，以防止或減少放射性直腸炎的發(fā)生。